截止到2020年4月11日，中國學者在Cell，Nature 及Science 在線發表了16篇結構相關的研究成果，iNature系統盤點這些成果：
【1】2020年4月10日，清華大學饒子和，婁智勇及上海科技大學王權共同通訊在Science 題為「Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus」的研究論文，該研究報告了SARS-Cov-2輔助因子nsp7和nsp8與全長nsp12的cryo-EM結構，解析度為2.9埃。除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守結構和冠狀病毒RdRp中特有的與Nido RdRp相關的核苷酸轉移酶（NiRAN）域外，nsp12在其N末端還擁有一個新鑑定的β-髮夾結構域。觀察到病毒複製和轉錄的關鍵殘基。該研究還提供了比較分析，以顯示瑞德昔韋如何與該聚合酶結合。這種結構提供了對冠狀病毒複製/轉錄機制的核心組成部分的見解，並為設計針對病毒RdRp的新型抗病毒治療藥物提供了思路。
【2】2020年1月15日，同濟大學戈寶學及上海科技大學饒子和共同通訊在Nature 在線發表題為「Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity」的研究論文，該研究發現宿主E3泛素連接酶ANAPC2（後期促進複合物/環體的核心亞基）與分枝桿菌蛋白Rv0222相互作用，並促進賴氨酸11連接的泛素鏈對Rv0222的賴氨酸76的附著，從而抑制促炎細胞因子的表達。總而言之，該研究發現確定了結核分枝桿菌用來抑制宿主免疫力的一種以前未被認識的機制，並提供了與開發針對結核分枝桿菌的有效免疫調節劑有關的見解（點擊閱讀）。
【3】哺乳動物SWI / SNF家族的染色質重塑蛋白BAF和PBAF調節染色質的結構和轉錄，其突變與癌症有關。2020年1月30日，復旦大學徐彥輝團隊在Science 在線發表題為「Structure of nucleosome-bound human BAF complex」的研究論文，該研究獲得了3.7Å解析度的核小體結合的人BAF的冷凍EM結構，揭示了核小體被鹼基和ATPase模塊夾在中間，後者被肌動相關蛋白（ARP）模塊橋接。該研究為人類BAF複合物的亞基組織和核小體識別提供了結構上的見識。
【4】選擇性靶向CB2的藥物有望治療神經退行性疾病，炎症和疼痛，同時避免CB1介導的精神副作用。對CB2激活和信號轉導的機制了解甚少，但對藥物設計至關重要。2020年1月30日，中科院上海藥物所徐華強等在Cell 在線發表題為「Cryo-EM Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2-Gi Signaling Complex」的研究論文，該研究報告了綁定到激動劑WIN 55,212-2的人類CB2-Gi信號複合物的冷凍EM結構。3D結構揭示了WIN 55,212-2的結合模式和用於將CB2激動劑與拮抗劑區分開的結構決定簇。具有計算對接結果的進一步結構分析揭示了CB2和CB1之間在受體激活，配體識別和Gi耦合方面的差異。這些發現有望促進針對大麻素系統的藥物的發現。
【5】2020年1月30日，上海科技大學劉志傑及華甜共同通訊在Cell 在線發表題為「Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-Gi Complex Structures」的研究論文，該研究揭開了大麻素受體CB1和CB2分別處於拮抗狀態、中間態及激活態的神秘面紗，對大麻素系統的認知又邁出了堅實的一大步。同時，該研究還揭示了CB2受體獲得高選擇性配體的分子機制，為針對CB2的免疫類新藥設計提供了更加精確的分子模型和理論基礎。
【6】2020年2月6日，北京大學肖俊宇團隊在Science 發表題為「Structural insights into immunoglobulin M」的研究論文，該研究報導了與J鏈和pIgR胞外域複合的人IgM Fc區的冷凍電子顯微鏡結構。IgM-Fc五聚體不對稱形成，類似於帶有缺失三角形的六邊形。IgM-Fc的尾巴包裝成澱粉樣結構以穩定五聚體。J鏈封住尾翼組件，並橋接IgM-Fc與pIgR之間的相互作用，該相互作用經歷了較大的構象變化，從而與IgM–J複合物接合。 這些結果為IgM的功能提供了結構基礎（點擊閱讀）。
【7】2020年2月19日，上海科技大學徐菲，上海交通大學雷鳴和武健共同通訊在Nature 在線發表題為「Structural basis of ligand recognition and self-activation of orphan GPR52」的研究論文，該研究介紹了人類GPR52在無配體和Gs耦合狀態下的高解析度結構。結構表明，細胞外環2占據了正構結合袋，並作為內置的激動劑起作用，賦予GPR523高水平的基礎活性。當在沒有外部激動劑的情況下將Gs偶聯至GPR52時，將達到完全激活狀態。該受體還具有配體結合的側袋。對GPR52的結構和功能的這些見解可以增進我們對其他自激活GPCR的理解，能夠鑑定內源和工具配體，並指導靶向GPR52的藥物發現工作（點擊閱讀）。
【8】2020年2月19日，清華大學隋森芳院士團隊在Nature 在線發表題為「Structural basis of energy transfer in Porphyridium purpureum phycobilisome」的研究論文，該研究報導了來自Porphyridium purpureum的14.7MDa藻膽體的半電子體形狀的冷凍電子顯微鏡結構。該模型揭示了接頭蛋白如何影響發色團的微環境，並表明接頭蛋白的芳香胺基酸與發色團的相互作用可能是微調發色團能量狀態的轉移以確保有效單向的關鍵因素（點擊閱讀）。
【9】2020年2月27日，NIBS的邵峰及中國科學院生物物理研究所丁璟珒共同通訊在Cell 在線發表題為「Structural Mechanism for GSDMD Targeting by Autoprocessed Caspases in Pyroptosis」的研究論文，該研究顯示了產生p10產物的特定於位點的caspase-4 / 11自動加工，對於裂解GSDMD和誘導焦亡是必需的和足夠的。總而言之，該研究揭示了胱天蛋白酶的前所未有的底物靶向機制。疏水介面為開發對焦磷酸半胱氨酸蛋白酶特異性的抑制劑提供了額外的空間（點擊閱讀）。
【10】2020年3月4日，西湖大學周強團隊在Science在線發表題為「Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2」的研究論文，該研究利用冷凍電鏡技術成功解析了此次新冠病毒的受體——ACE2的全長結構，這是世界上首次解析出ACE2的全長結構（點擊閱讀）。
【11】2020年3月18日，中國科學院微生物研究所高福及施一共同通訊在Nature 在線發表題為「Structural insight into arenavirus replication machinery」的研究論文，該研究報告Lassa乳腺病毒（LASV）和Machupo乳腺病毒（MACV）天然狀態和啟動子綁定形式的聚合酶的近原子解析度結構。這些結構顯示出與流感病毒和布尼亞病毒聚合酶相似的總體結構，但具有獨特的局部特徵，包括調節聚合酶活性的砂粒病毒特異性插入域。值得注意的是，在不需要通過5'-病毒RNA進行變構激活的情況下，固有地開啟了砂粒病毒聚合酶的有序活性位點，這對於流感病毒和布尼亞病毒聚合酶都是必需的。而且，二聚化可以促進聚合酶活性。這些發現提高了我們對砂粒病毒複製機制的理解，並為開發抗病毒療法提供了重要的基礎。總而言之，該研究提出了由砂粒病毒聚合酶RNA合成的機制的見解。這些發現將有助於更好地理解RNA病毒複製，並為抗病毒藥物設計指明新的候選靶標（點擊閱讀）。
【12】2020年3月20日，中科院上海藥物所吳蓓麗，趙強，中科院生物物理所孫飛及復旦大學Denise Wootten共同通訊在Science 在線發表題為「Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor」的研究論文，該研究使用冷凍電子顯微鏡，確定了與胰高血糖素結合的人胰高血糖素受體（GCGR）的結構以及不同類別的異源三聚體G蛋白，Gs或Gi1。這兩個結構採用類似的開放式結合腔來容納Gs和Gi1。GCGR的Gs結合選擇性由較大的相互作用介面解釋，但與Gs結合相比，特定的相互作用對Gi的影響更大，發現受體細胞內環的構象差異是關鍵的選擇性決定因素。 這些結構與藥理學數據相結合，為GCGR激活，多效性偶聯和G蛋白特異性提供了重要見識（點擊閱讀）。
【13】2020年3月25日，中國科學院微生物研究所嚴景華及齊建勛共同通訊在Cell 在線發表題為「Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2」的研究論文，該研究利用免疫染色和流式細胞儀檢測，確定S1 CTD（SARS-CoV-2-CTD）為SARS-CoV-2中與hACE2受體相互作用的關鍵區域。隨後解決了與hACE2結合的SARS-CoV-2-CTD的2.5Å晶體結構，該結構揭示了總體上與SARS-CoV RBD（SARS-RBD）相似的受體結合模式。這些數據闡明了病毒的進入和致病機理，並有望激髮針對這種新興病原體的新型靶向治療（點擊閱讀）。
【14】2020年3月30日，清華大學王新泉及張林琦共同通訊在Nature 在線發表題為「Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor」的研究論文，該研究解析了新冠病毒刺突蛋白受體結合結構域與人受體蛋白ACE2複合物2.45埃的高解析度晶體結構，準確定位了新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點，揭示了受體ACE2特異性介導新冠病毒細胞侵染的結構基礎，為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的基礎（點擊閱讀）。
【15】2020年4月4日，香港大學Chris K. P. Mok及克里普斯研究所Ian A. Wilson共同通訊在Science 在線發表題為「A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV」的研究論文，該研究確定了CR3022的晶體結構（解析度為3.1Å），該抗體是先前從恢復期的SARS患者中分離出的中和抗體，與SARS-CoV-2刺突蛋白（S）的受體結合結構域（RBD）形成複合結構。CR3022靶向位於受體結合位點遠端的高度保守的表位，可實現SARS-CoV-2和SARS-CoV之間的交叉反應結合。結構建模進一步證明，只有當三聚體S蛋白上的至少兩個RBD呈「 up」構型並稍微旋轉時，CR3022才能進入結合表位。總的來說，這項研究提供了對SARS-CoV-2抗體識別的分子見解（點擊閱讀）。
【16】2020年4月9日，上海科技大學饒子和，楊海濤及中科院上海藥物所蔣華良共同通訊在Nature 在線發表題為「Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors」的研究論文，該研究解析了新型冠狀病毒關鍵藥物靶點——主蛋白酶（Mpro）的高解析度三維空間結構，並綜合利用三種不同的藥物發現策略，找到針對新冠病毒的潛在藥物。到現在為止，眾多期刊開通了綠色通道，對於相關的文章加速審稿。截止到2020年4月4日，Cell ，Nature及Science 共接收了10篇SARS-CoV-2刺突（S）蛋白及相關複合物的結構文章（點擊閱讀）。
2019年12月，在中國湖北省武漢市確認了一群原因不明的肺炎患者感染了一種新型冠狀病毒，即2019-nCoV，這是以前在人類或動物中未發現的。流行病學證據提示大多數這些患者去過武漢當地的海鮮市場，並且從這些患者中獲得的病毒的基因序列與蝙蝠中鑑定的高度相似。由於相似，該病毒隨後被重命名為SARS-Cov-2，它是Sarbecovirus亞種（Beta-CoV譜系B）的成員。一些研究人員發現SARS-Cov-2對人類呼吸道受體具有很強的親和力，這暗示了對全球公共健康的潛在威脅。
nsp12-nsp7-nsp8複合體的結構
由於新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（COVID-19）很快引起了全球關注。新型冠狀病毒感染被認為是從動物傳播的，到2020年1月，懷疑最初受感染的患者是通過人與人之間的傳播感染了該病毒。自2020年1月以來，covid- 19種病毒已經升級，該病毒已迅速傳播到中國大部分地區和其他國家。截至2020年3月15日，中國報告了80844例確診的COVID-19和3199例死亡人數。這些數字每天都會更新，而且預計還會進一步增加。
冠狀病毒採用多亞基複製/轉錄機制，由一組作為ORF1a和ORF1ab病毒多蛋白裂解產物產生的非結構蛋白（nsp）組裝，以促進病毒的複製和轉錄。 RNA依賴性RNA聚合酶（nsp12）是關鍵成分，可催化病毒RNA的合成，可能在nsp7和nsp8作為輔助因子的協助下在SARS-Cov-2的複製和轉錄周期中發揮核心作用。因此，nsp12是核苷酸類似物抗病毒抑制劑的主要靶標 ，例如remdesivir具有治療SARS-Cov-2感染的潛力。 由於nsp12的關鍵功能，對其輔助因子nsp7和nsp8複雜的結構表征提供了原子級信息，可為抗病毒藥物的合理設計和開發提供信息。
瑞德昔韋在SARS-Cov-2 nsp12中的結合模型
在該研究中，報告了SARS-Cov-2輔助因子nsp7和nsp8與全長nsp12的cryo-EM結構，解析度為2.9埃。除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守結構和冠狀病毒RdRp中特有的與Nido RdRp相關的核苷酸轉移酶（NiRAN）域外，nsp12在其N末端還擁有一個新鑑定的β-髮夾結構域。觀察到病毒複製和轉錄的關鍵殘基。該研究還提供了比較分析，以顯示瑞德昔韋如何與該聚合酶結合。這種結構提供了對冠狀病毒複製/轉錄機制的核心組成部分的見解，並為設計針對病毒RdRp的新型抗病毒治療藥物提供了思路。
參考消息：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/09/science.abb7498