杯芳烴是由苯酚單元通過亞甲基在酚羥基鄰位連接而成的一類環狀低聚物，被譽為繼冠醚和環糊精之後的第三代超分子主體，具有製備簡單、易於衍生化、骨架預組織結構可控和獨特的主客體識別及組裝性質等特點，受到了廣泛的關注。越來越多的科研人員開始致力於開發杯芳烴在生物醫藥方面的應用潛能。鑒於此，南開大學郭東升教授對杯芳烴在生物醫藥領域的應用進行了系統的總結，包括體外診斷(生物傳感)，體內診斷(生物成像)和治療(藥物遞送，基因轉染和杯芳烴本身作為治療試劑)，並對該領域存在的挑戰和未來的發展進行了討論。該工作以「Biomedical Applications of Calixarenes: State‐of‐the‐Art and Perspectives」為題，發表在《德國應用化學》上。
作者首先對杯芳烴進行了概括性的介紹。杯芳烴易於修飾，其上沿、下沿、橋鏈都可以被衍生化，被認為「擁有無限的可能」，這為生物醫藥應用提供了充足的材料基礎。杯芳烴也擁有優越的識別和組裝性質。杯芳烴的空腔能夠提供氫鍵、靜電等多種非共價作用力，同時，杯芳烴的骨架也為構建莢醚類配體提供了方便。兩親杯芳烴能夠自組裝形成膠束、囊泡、納米線、納米管、膠囊等多種形貌。由於擁有空腔，包括杯芳烴在內的兩親大環被稱為「擁有主客體識別位點的表面活性劑」。此外，親水杯芳烴能夠促進芳香類或兩親分子的組裝，這一能力被稱為「杯芳烴誘導聚集」。化合物的安全性是其應用於生物醫藥之前所必須考察的。作者指出，杯芳烴的毒性取決於修飾的官能團，就目前的研究結果來看，大部分杯芳烴衍生物是無毒的，例如研究廣泛的磺化杯芳烴、磷酸杯芳烴等。當然也有一些杯芳烴衍生物是有毒的，它們中的一部分被用於殺菌、抗癌等，另一部分則由於有毒而影響了其正常的生物醫藥功能。接下來，作者從生物傳感、生物成像、藥物遞送、基因轉染和杯芳烴自身的治療活性這幾個方面對杯芳烴的生物醫藥應用進行了介紹。許多疾病會引發血液、尿液或糞便中的某些生物分子的含量異常，對這些生物分子進行特異性的檢測，有利於疾病的早期診斷。依據傳感過程中是否有競爭性包結的發生，基於杯芳烴的傳感可以分為直接傳感和競爭傳感，在競爭傳感的基礎上，又發展出了串聯檢測的新策略。在直接傳感中，杯芳烴可以利用骨架優勢，修飾莢醚類配體，實現對被分析物的絡合併導致信號變化，杯芳烴也可以利用自身空腔作為識別位點，在絡合分析物後導致其共價或非共價連接的信號輸出單元的信號變化(圖1)。在競爭傳感中，最具有標誌性的傳感方式是標誌物置換傳感(Indicator displacement assay, IDA)，染料等標誌物分子在被杯芳烴等受體絡合前後有螢光或紫外等信號的差異，當被分析物與受體絡合，置換出標誌物分子，導致了信號的變化。同樣是利用競爭包結的方法，二聚染料置換傳感(DimerDye displacement assay, DDA)是近期新發展出的傳感策略。與IDA相比，DDA擁有更好的對高鹽體系的耐受性。競爭傳感的方法還被廣泛用於構築陣列傳感(圖2)。串聯檢測可以被認為是IDA隨時間變化的版本，在串聯檢測中，競爭物不是被加進去的，而是被創造的。串聯檢測目前主要被用於檢測酶反應和跨膜運輸等生物過程(圖3)。
圖1.基於杯芳烴的直接傳感示意圖
圖2.基於杯芳烴的競爭傳感示意圖
圖3.串聯檢測示意圖
生物成像能夠將人體內結構可視化，能夠區分病灶部位和正常組織，被廣泛的用於臨床診斷。生物成像的方式有很多，杯芳烴主要被應用於光譜成像和核磁共振成像。杯芳烴空腔能夠淬滅很多染料的螢光，借用這一特性，科研工作者設計了在特定生物相關分子存在或特定微環境中特異性釋放染料的體系，從而實現螢光成像。此外，杯芳烴的組裝能力和其骨架結構也對光譜成像做出了貢獻。在核磁共振成像中，杯芳烴由於能夠與Gd形成穩定的絡合物，為該種成像方式做出了貢獻。藥物傳輸體系通常能夠提高藥物的各項性能，例如：提高藥物溶解度、穩定性、生物相容性，改變藥代動力學，提供被動或主動靶向，提供診療一體化、組合治療平台等。杯芳烴擁有多種藥物負載位點，例如杯芳烴空腔，杯芳烴形成的組裝體，杯芳烴還可以作為納米閥門的構築單元，實現對藥物的控制釋放(圖4)。已經發表的研究工作表明，杯芳烴構築的藥物遞送體系具有許多優勢。杯芳烴的空腔能夠提高藥物的溶解度和穩定性。一些杯芳烴的組裝體尺寸在20到200納米之間，具有在腫瘤部位增強穿透和滯留(enhanced permeability and retention)的效應。杯芳烴可以直接誘導藥物組裝，從而很高的藥物負載率。利用超分子自組裝的優勢，能夠方便的引入靶向集團，等等。杯芳烴除了被用於藥物遞送體系之外，還可以被用於基因遞送和轉染。目前，胍基、季銨鹽和氨基修飾的杯芳烴已經被證明擁有很好的基因轉染效果。
圖4.基於杯芳烴的藥物遞送體系示意圖
杯芳烴的骨架結構也表現出了許多生物活性。在這篇綜述中，作者從抗菌抗病毒、抗腫瘤、解毒以及抑制蛋白纖維化這幾個方面進行了介紹。杯芳烴可以通過破壞生物膜、抑制酶活性、抑制DNA複製等方式實現對細菌真菌或病毒的抑制。杯芳烴也可以被用作抗腫瘤試劑，其機理主要包括抑制DNA複製，抑制血管生成，下調致癌基因和上調抑癌基因的表達。目前已經有一個具有抗腫瘤活性的杯芳烴衍生物進入了一期臨床。杯芳烴還可以通過絡合有毒物質實現解毒，例如百草枯和琥珀醯膽鹼。蛋白的澱粉樣纖維化與許多神經退行性疾病密切相關，抑制蛋白纖維化被認為是治療這些疾病的方法之一。杯芳烴能夠通過與蛋白的強鍵合實現對蛋白纖維化的抑制和對成熟纖維的解聚。最後，作者對杯芳烴在生物醫藥應用方面面臨的挑戰進行了總結。作者指出對於杯芳烴的研究目前大多停留在實驗室的階段，距離真正的臨床應用還有長的路要走。對於體外診斷，傳感體系應該被發展成為真正的傳感器甚至試劑盒。對於體內診斷和治療，杯芳烴的安全性應該得到更加深入的研究，例如它們的長期毒性、代謝途徑、免疫行為等等。此外，多模式成像、多重靶向性、組合治療等前沿診斷和治療方式也應該得到更多的關注和研究。對已經存在的杯芳烴衍生物，可以繼續研究它們的新功能，實現「老藥新用」。對已經報導了的杯芳烴的應用，應該積極總結構效關係，指導新的杯芳烴衍生物的合成。作者相信在不久的將來，杯芳烴將在生物醫藥領域更好的服務人類。郭東升教授研究團隊介紹：
郭東升教授課題組主要從事於生物醫用超分子材料的研究工作。從第三代超分子主體杯芳烴出發，以分子設計合成為基礎，以分子識別與組裝理化性質為手段，以生物醫藥功能為導向，致力於開發一類新型的生物醫用超分子材料，從而為實現精準醫療提供新方法，發展新材料。2014年課題組成立以來，在抑制蛋白纖維化、超分子光診療、跨膜轉運和生物標誌物檢測等方面取得了階段性研究進展，為腫瘤和阿爾茲海默症等重大疾病的早期診斷、預防和治療發展了新的超分子策略。目前已在Nat. Chem.、Nat. Commun.、Acc. Chem. Res.、Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Chem. Sci.等刊物上發表論文100餘篇，累計他引4000餘次。申請國家發明專利15件，授權10件。郭東升教授在國內、外學術交流會議上做學術報告50餘次。2013年獲國家優秀青年科學基金資助，入選南開大學百名青年學科帶頭人培養計劃；2014年入選天津市青年拔尖人才支持計劃，天津市創新人才推進計劃青年科技優秀人才；2018年先後入選科技部，天津市創新人才推進計劃中青年科技創新領軍人才；2019年入選第四批國家「萬人計劃」科技創新領軍人才；2015年獲天津市自然科學一等獎(第二完成人)；2019年獲第十五屆天津青年科技獎。目前擔任《中國化學快報》青年編委，《Frontiers in Chemistry》編委，全國光功能材料青年學者研討會學術委員會委員。
文獻連結：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201916380
來源：高分子科學前沿
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