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所以，費舍爾夢想之中的揭開蛋白質之謎的高端有機化學，其實再也不需要了，因為分子生物學接過了接力棒。只是他沒有機會親眼看到這一天。
2021年度的諾貝爾獎各自名花有主，塵埃落下。
有的讀者抱怨，今年的化學獎，漫說是讀懂了，就是單讀獲獎題目都無法領略其魅力之一二。你看，瑞典皇家科學院宣布，將2021年諾貝爾化學獎授予本亞明·李斯特（Benjamin List）和戴維·麥克米倫（David MacMillan），以表彰他們「在不對稱有機催化的發展」方面的貢獻。這個不對稱在化學上是幾個意思？
我雖然不是有機化學家，但是今年這個獎卻讓我想起了多年前在大學化學課上過的令我印象深刻的一課。
在談這節課之前，先說一說在有機化學上和這個「對稱/不對稱」緊密相關的一個概念：手性，Chirality。
顧名思義，手性分子是指化學分子具有「手」的性質。人的左右手是對稱的，就如同實物和它在鏡子裡的影像。人的左右手互為鏡像，但是他倆是不能重合的。也許有人要問，如果把雙手相抵嚴絲合縫，他們不就重合了嗎？
如果人手是一個對稱的物體，手心手背一模一樣的話，那麼左右手的確是可以重合的，也就不可區分了。但問題就是，人手是具有長寬高三維的立體形狀，即便是雙手相抵五指相對，形狀雖然對上了，但是左手的手心和右手的手背永遠對不上。一對手性分子，就像是人的左右手一樣。
知道人手有三維不對稱形狀是認知常識，但是認識到原子結構和化學鍵的空間三維結構就是人類了不起的科學理論了。1875年，荷蘭的雅各布斯·亨里克斯·范托夫發表了《空間化學》的經典論文，提出了構成有機體最基本的元素碳原子，和它向周圍伸開的四個化學鍵，形成了一個正四面體的構型。正是由於這樣的三維空間結構，由純碳原子構成的金剛石，憑藉著環環相扣立體展開的絕對抗壓的化學鍵布局，成為世界上最堅硬的物質。
人手的非對稱形狀，以及它的三維結構，讓左右手互為鏡像，永不重合；同樣，根據雅各布斯·亨里克斯·范托夫原理，如果碳原子的四個化學鍵連結不同的成分，那麼在客觀世界就必然存在與這個碳原子相對應的，互為鏡像的一對手性分子，他倆在物理結構和化學性質上是一對獨立的個體。
上面這句話還是很難理解，那麼我們再看一個具體的例子，如下面這樣一對分子結構：
這是一個三維結構被投射在平面上的示意圖。在這兩個結構中，每個線段的交點都代表了一個碳原子，為了讓圖標不太擁擠就不單獨標出了。這兩個結構相比，有意思的是，除了紅框標出的那一對碳原子之外，其他的線段交點（碳原子）都是相同的，比如紅框下面的那個碳原子，它所連結的羥基（OH）都在左邊，而氫原子（H）在右邊。但是紅框圈出的那一對就不同了，他們的羥基（OH）一個在左一個在右，也就是說，他們互為鏡像而不能重合，這是一對手性碳原子。
應該說，這一左一右兩個分子，他們的分子式一模一樣，都是C6H12O6, 化學鍵也完全一樣，唯一的差別就是紅線圈出的這個碳原子，它所連結的這個羥基基團（OH），和這個分子的其他原子相對位置分布不同。
所以這兩個物質的物理化學性質是非常類似的，都是白色結晶粉末，熔點沸點類似。但是他們生物特性卻大相逕庭，左邊的這個分子就是人人熟知的葡萄糖，是光合作用的產物，如果在人體內代謝失調了會造成糖尿病；而右邊的分子是甘露糖，自然界分布很少，和作為人體的主要能量來源的葡萄糖相反，它進入人體後絕大部分不能吸收而是通過腎臟排出。幾年前還有權威的研究表明即便是少量攝入的甘露糖還有防癌的功能。
原子的空間排布毫釐之別，造成生物特性差之千里，這就是立體化學的神秘之處。
1901年，提出碳原子手性不對稱原理的雅各布斯·亨里克斯·范托夫獲得了史上首次諾貝爾化學獎（儘管他得獎的原因並不是這個碳四面體理論）。他大概算是今年的「分子不對稱合成催化」諾獎的老祖宗了。
Jacobus Henricus van 't Hoff
不過，雅各布斯·亨里克斯·范托夫的理論還只是停留在紙面上，比如，他根據當時已知的葡萄糖化學組成和性質，推理出這個糖分子的六個碳原子中，有四個具有手性的不對稱結構，那麼如果每個都存在一對鏡像結構的話，和葡萄糖元素組分一模一樣的六碳糖分子應該有4的2次方，16種立體異構體。根據碳原子的數量和每個碳上羥基和氫原子的排列組合，應該比較容易畫出下面16種六碳糖分子的結構假想圖（分子的頭尾，和每個線段的焦點都代表一個碳原子）：
六碳糖分子圖（其中1/9，2/10， 3/11，4/12，5/13，6/14，7/15，8/16這八對各成鏡像分子）。
當時已經從自然界發現或者碰巧被人工合成的六碳糖有：葡萄糖，半乳糖和甘露糖。廣為人知的是葡萄糖，它是自然界中最豐富的，在生物學上也是最重要的。但是，如何讓這16種假想結構和現實中存在的糖物質對上號？
這些分子結構中，究竟哪一個才是葡萄糖？
在那個有機分析技術極為粗糙的年代，基本上只有靠燃燒進行元素定量分析，和測熔點沸點的物理性質分析的年代，這無異於是比登天還難。
幸運的是，除了這些低級技術外，有機化學領域在19世紀末的時候，得益於一位奇人的橫空出世。
這位不世出的奇人叫埃米爾.費舍爾（ Hermann Emil Fischer）。
1883年，就在雅各布斯·亨里克斯·范托夫提出四價碳不對稱結構的10年之後，30歲的紐倫堡大學教授費舍爾幫助德國一家化工廠建立實驗室，開始了他對糖化學結構長達十年的探索，這一段堪稱化學史上的傳奇。
費舍爾科研生涯的第一桶金是他在20出頭的時候無意中發現併合成了一個重要的化合物叫做苯肼，這種分子含有極其活潑的胺集團，非常容易攻擊糖鏈上攜帶羥基的碳原子。這個物質對費舍爾後來的工作至關重要。因為，若要鑑定糖的立體結構，除了理論預測太多而實踐知識太少這樣的矛盾外，還面臨一個實驗操作的難題：糖物質粘稠，容易聚結成漿，極難靠結晶而研究其理化性質。
如果我們看一下上圖的糖結構鍵圖的話，會發現每個分子頭上都有一個紅帽子，這代表了醛基，它下面的那個碳原子非常容易和苯肼發生反應，造成其手性（也就是自身不對稱性）的喪失，讓原來有有四面立體結構的碳原子變成了一個平面。費舍爾精心讓葡萄糖和甘露糖和苯肼發生作用，發現形成的兩種終產物葡萄糖脎和甘露糖脎，比較容易分離結晶和鑑定，進而發現他倆居然是同一個東西。費舍爾的推理結果是，一個手性碳原子的消失造成了葡萄糖和甘露糖兩個原本不同的物質趨同了，那麼他倆原本唯一的差別，正是這個碳原子的構象。
這個神奇的化合物苯肼，和費舍爾對葡萄糖甘露糖結構異同的推理，成了解開糖結構迷宮的第一把鑰匙。
這第二把鑰匙，涉及到一個光物理學的概念，那就是「旋光性」。在1844年，微生物學的始祖巴斯德發現，透過稜鏡的偏振光如果穿過一種分子結構不對稱的物質的溶液的時候，光的折射會發生偏轉。你如果仔細看，在上圖的糖分子的16個結構都是自體不對稱的，也就是說都有旋光性。這首要的原因是所有糖結構都是一個「頭重腳輕」的不對稱結構，分子的「頭」，也就是這個紅色帽子，代表醛基，而分子的尾巴是一個連羥基的碳原子。
費舍爾的第二個天才的靈光閃現是，他假想用強酸把糖分子的上下兩頭都氧化成一模一樣的樣子（也就是類似醋的結構），如一來，1/9和7/15兩對分子都變成自體對稱的了，也就是說，他們在理論上將不再具有旋光活性了。
然後他對葡萄糖和甘露糖真正做了這樣的氧化，結果其終產物的糖酸依然具有旋光性，那麼上述這兩對四個構型（1/9，7/15）就自動退出了葡萄糖的候選結構。
這時候，葡萄糖和甘露糖僅僅差別於紅帽子下第一個碳原子的認知就發揮了重大作用。因為，2/10和8/16和被淘汰的那兩對結構只差這一個碳原子，如果他們是葡萄糖，那麼1/9, 7/15就必然是甘露糖，這和甘露糖被氧化後保持旋光性的證據不符，所以2/10和8/16也要被排除。
如此，這八個結構都被淘汰了，16個候選結構中還剩下一半，他們是3/11，4/12，5/13，6/14，7/15，其中之一必為葡萄糖及其鏡像體。依靠艱苦的毅力，精準的測定和邏輯排除法，費舍爾的馬拉松跑完了一半。
有四對分子被排除（打了紅叉），候選者還剩下一半
只是，行百里者半九十，剩下的都是難啃的骨頭。此時費舍爾發現，苯肼和旋光法都不能再向前進一步了，所以他下一步只能簡化問題：既然含有六個碳的糖結構搞不下去了，那就試一試結構簡單一點的五碳糖？
此時費舍爾正站在巨人的肩膀上。同時代的另一位德國化學家Heinrich Kiliani發現，氰化鈉這種劇毒物有非常活潑的碳原子（要不怎麼是劇毒呢），它可以通過攻擊短鏈糖頭部的醛基，而讓糖鏈增長。
費舍爾花了數年的時間精研了Kiliani的這項技術，他能做到把最短的三碳甘油延長到九碳糖，所以後世把這個方法稱為Kiliani-Fischer合成。有了這樣雄厚紮實的積累，費舍爾就可把5碳糖和6碳糖之間的轉化研究做到極致。
他發現一種叫阿拉伯糖的五碳糖可以用氰延長為葡萄糖和甘露糖氧化物的混合體。氰在這個化學反應里的神奇之處在於，它只攻擊糖分子的頭部，而糖分子頭部之下的碳原子的立體構象原封不動，所以，對已知糖結構的認知，可以用來反推阿拉伯這個五碳糖的結構。
寫到這裡，我不得不跑一下題了，短暫離開費舍爾的工作一小會，同時其實也是回歸一下主題，因為本文畢竟是從今年的「不對稱合成催化」這個諾貝爾化學獎開聊的。
在費舍爾的糖鏈延長實驗中，為什麼阿拉伯糖在氰的攻擊下，會形成葡萄糖酸和甘露糖酸的混合物，而不是單一的產物呢？這是因為，絕大部分的有機化學反應是對稱的。在這個例子裡，糖頭部的碳原子是一個平面結構，氰對它的攻擊可以來自這個平面之上，也可以是從下面，那麼終產物也是兩種手性碳對稱產物的混合物：葡萄糖酸和甘露糖酸。
這在製藥業中是一個缺點，正如文首介紹，葡萄糖和甘露糖僅有空間構象的細微差別，但是生物功能迥異。同理，入藥的有機分子，很可能是只有特定的空間異構體才有療效，如果化學合成的產物是活性和非活性物質的混合體，那就需要後續大量的工作進行分離純化，提高成本。
製藥業需要不對稱的有機合成。
前人的工作發現很多生物酶和稀有金屬也可以催化不對稱的反應，也就是，讓攻擊集團從碳原子平面結構的單面發動不對稱的入侵，生成單純的空間異構體，這個工作已經在20年前拿過諾貝爾獎，獲獎者分別是William S. Knowles，Ryoji Noyori和K. Barry Sharpless。但是這些催化劑並不適合大規模的工業化生產。而今年的化學獎得主本亞明·李斯特（Benjamin List）和戴維·麥克米倫（David MacMillan），他們的貢獻是發現特定的簡單而便宜的有機物也能催化不對稱的立體化學反應。
這個成就固然了不起，對化工和製藥工業意義巨大，但我想即使是今天的他兩位，也會心服口服地承認費舍爾這位祖師爺工作，其難度和意義遠勝於自己。
再回到費舍爾。
如前所述，含6個碳的葡萄糖和甘露糖的結構已經被局限於4對，也就是8個可能的分子之中，作為他倆的前身，阿拉伯糖比他們少了一個碳，而其他的手性碳原子都一致，所以其可能的結構就減少為8/2 = 4， 複雜的問題就這樣被簡化的。
然後就是糖頭尾氧化和測旋光性的老把戲在五碳糖上重演，實驗表明，被如此處理的阿拉伯糖依然有旋光性。而在它的兩對候選結構中，有一對在理論上應該會失去旋光，所以它被排除了。
唯一剩下的這一對分子，就是阿拉伯糖及其手性分子的結構。這離當年有機化學的皇冠，葡萄糖結構的解開只有一步之遙了，因為葡萄糖結構是阿拉伯糖的兩個直接產物之一，另一個是甘露糖。所以，葡糖糖及其手性對稱體的候選結構，從4對8個，縮減到了2對4個。
這剩下的兩對中，哪一對是葡萄糖？哪一對是甘露糖？這是最後的難題。
這時最後一個幫手走上了舞台，木糖被發現了，它有五個碳，頭尾氧化成酸之後失去了旋光性，那麼木糖的手性碳結構肯定是內部對稱了，於是有兩對木糖的候選結構模型被提出。然後費舍爾用氰對它實施的糖鏈延長，結果產物中有一個性質上非常類似於自然葡萄糖酸，只是旋光性和它相反，證明了這是一個活性葡萄糖的鏡像對稱體，這樣木糖的結構也基本定了。
最後，費舍爾拿著木糖延長後產物的可能結構，去對比那四個（3/11，4/12）包含了葡萄糖和甘露糖的候選結構，發現只有3/11這一對結構，和木糖的延長產物有成為鏡像對稱體的可能。
葡萄糖和甘露糖的結構終於被分開了，3/11這一對就是葡萄糖及其鏡像體！又過了幾年，費舍爾完成了全部八種六碳糖及其鏡像體結構的定位。
終於，雅各布斯·亨里克斯·范托夫的天才理論構架，被費舍爾偉大的有機合成實踐所證實。1902年，繼雅各布斯·亨里克斯·范托夫之後，費舍爾獲得了第二屆諾貝爾化學獎。
我在30年前上過的那節印象深刻的有機化學課，到現在就講完了。
費舍爾銅像
為了紀念這位鮮為人知的偉人，我在舊書網淘到1890年費舍爾發表經典文章的原版《德國化學會會報》，這本雜誌上有他兩篇經典文章，這一篇是揭示了葡萄糖和甘露糖在二位手性碳上的差別，第二篇是葡萄糖的合成。
這本書雖然跨越了三個世紀，但是品相依然很好。紙張已經泛黃，但是仍掩蓋不住極佳的質地。這體現了一個西方強國幾百年積累下來尊重科學底蘊。
1890年費舍爾發表經典文章的《德國化學會會報》
這本雜誌有他兩篇經典文章，這一篇是揭示了葡萄糖和甘露糖在二位手性碳上的差別
這一篇是葡萄糖的合成
以今天的眼光看費舍爾一百多年前的成就，依然很難相信他單槍匹馬用了10年時間，依靠如此簡陋的實驗技術和單薄的背景知識，從浩如煙海的理論預測和雜亂無章的經驗數據中，構建了一個規模如此恢弘的邏輯體系，並由此預測了所有的六碳醛糖的結構關係。
在今人看來，完成這個層次上物質結構的探索，他至少需要成熟的色譜技術(1952年獲得諾貝爾獎），生物分子晶體衍射技術（1962年諾貝爾獎），核磁共振技術（1991年諾貝爾獎），和質譜技術(2002諾貝爾獎）中的一項或者是幾項。但是從這些技術的獲獎年代看，120年前的費舍爾基本是兩手空空，他唯一擁有的就是在試管或蒸餾瓶中反覆的燃燒，加熱，冷卻，氧化，還原，萃取，過濾，分離，結晶，如此周而復始細緻入微。而在背後支撐這十年如一日的單調重複的機械勞動的，是他對畫在紙上那16個理論預測結構的無比信心，以及以點帶面如水銀瀉地，抽絲剝繭如庖丁解牛般的邏輯分析能力。
我認為每一個偉大科學家的成就都是獨特的，不過，如果一定要做一個通俗類比的話，偉大的居里夫人從數噸廢礦石中提煉出幾毫克鈾的壯舉，或許可以和費舍爾比肩。
不幸的是，費舍爾的命運也和最後死於放射病的居里夫人相仿。他偉大科學成就的第一桶金是發現併合成了苯肼，這是費舍爾攻克六碳糖結構最重要的工具，但是這個化合物有慢性毒性，到了1919年，60多歲的費舍爾中毒已深，但是並不自知，醫生把他的病痛誤診為癌症，同時病人可能已進入生無可戀的狀態，此時一戰已經結束，德國戰敗，他的兩個兒子都在戰爭中戰死或者自殺了，個人的生活悲劇和事業的成功形成了多麼大的反差！
費舍爾決定自我了斷，和鍾愛一生的瓶瓶罐罐們說拜拜。但這畢竟是一個有機化學家，他選擇的是自己運用得心應手的劇毒氰化物，這種能夠在忠實保持分子結構的情況下延長糖鏈的神劑，完成了終止一個偉大化學家生命的最後一擊。
蓋棺定論，在歷代科學史家的讚譽之聲中，費舍爾自己是如何看待他在糖化學上的成就呢？有趣的是，他在接受諾貝爾獎的致辭中有這樣一句話：「和未來蛋白質研究相比，糖化學簡單得如同小孩子的把戲」。
這並非是偉大科學家的自謙，在費舍爾的年代，科學家已經獲知蛋白質是承載生命特質的主要載體，它由20個不同胺基酸組成長度從幾十到上千不等長鏈，並摺疊成三維立體的構象。研究這種物質的結構和功能所需要的有機化學的技術，的確比糖化學要高出一個維度。
所以費舍爾預言有機化學面臨又一次的技術革命，來回應新世紀的呼求，解開蛋白質之謎。
他錯了。
一百年來，特別是二戰之後，蛋白質研究固然取得了一個又一個的突破和進展，其高峰就是現今多個新冠疫苗的研發成功，挽救了上百萬人的生命，這是因為人類已經知道如何精準控制人體細胞生產病毒表面的刺突蛋白質，從而獲取免疫性。
但是有機化學卻並不是這台大戲的主角。
其實，我們如果戲說一點的話，百年來有機化學家和生命科學革命失之交臂的遺憾，其根源部分居然可以「歸咎」於費舍爾在糖化學以外的另一個偉大成就，嘌呤合成。
因為嘌呤（和類似的嘧啶）和五碳單糖構成核苷酸，這是構成核酸（DNA和RNA）的基石。所以費舍爾對單糖和嘌呤的研究，奠定了後輩揭開核酸化學和DNA雙螺旋之謎的基礎。比如，在費舍爾獲獎的40年之後，美國洛克菲勒研究所的Aswald Avery用和費舍爾類似但遠遜之的邏輯推理和排除法，證明了核酸而非蛋白質，才是生命體的遺傳物質。又過了半個世紀，分子生物學終於登堂入室，人們可以通過改變核酸的序列，精準而輕鬆地改變蛋白質的序列和組成，並由此研究它們的結構，功能和應用。
所以，費舍爾夢想之中的揭開蛋白質之謎的高端有機化學，其實再也不需要了，因為分子生物學接過了接力棒。
只是他沒有機會親眼看到這一天。
（圖片來自網絡）
參考資料：
Emil Fischer and the Structure of Grape Sugar and Its Isomers.
http://ursula.chem.yale.edu/~chem220/chem220js/STUDYAIDS/history/Fischer/fischer.html
Emil Fischer--unequalled classicist, master of organic chemistry research, and inspired trailblazer of biological chemistry.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12458504/
Nobel Lecture of Emil Fischer: Syntheses in the Purine and Sugar Group.
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1902/fischer/lecture/
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背景簡介：本文2021年10月17日發表於微信公眾號 北美新藥科普歷史網（今年諾貝爾化學獎引出百年前化學史上的一段傳奇），風雲之聲獲授權轉載。
責任編輯：陳昕悅