尋找免疫檢查點抑制劑們的「神搭檔」，可是最近幾年癌症治療的超級研究熱點。從傳統的放療、化療、手術，到各種靶向和免疫在研新藥，形形色色的各種聯合方案，已有很多取得了臨床研究成功。
但對於這些聯合治療的成功，科學家和醫生們多數時候還是只知其然，不知其所以然。配合免疫治療的各種手段，到底是怎麼發揮協同增效性的呢？
免疫聯合治療是發展大勢所趨
近期康奈爾大學團隊在《自然·癌症》（Nature Cancer）上的一項研究，就揭示了在非小細胞肺癌（NSCLC）中，放療助力免疫治療的機制之一：放療能激活肺內特定類型的棒狀細胞（Club Cells），釋放有利於免疫治療的一些蛋白質。
這些蛋白質能夠有效抑制髓系來源的免疫抑制細胞（MDSCs），從而減少腫瘤微環境中的促癌炎症、增強抗腫瘤免疫應答，顯著改善PD-1抑制劑的療效。分泌蛋白中的CC10還有望作為生物標誌物，指導後續的相關臨床研究[1]。
免疫+放療的聯合治療模式，最早就是在不可切除局部晚期NSCLC的治療中確立的，大名鼎鼎的PACIFIC研究採用同步放化療+免疫鞏固治療方案，將患者的4年生存率提升到49.6%，完全改寫了局晚NSCLC治療的範式[2]。
PACIFIC研究的5年生存率預計不久就會公布
還有華人科學家提出，用更加精準的立體定向體部放療（SABR）聯合免疫治療，進一步放大聯合治療的優勢[3]。但如果不繼續深挖相關的分子機制，那所謂的優勢很可能只是理論設想，沒法用來指導臨床實踐，比如選擇適合治療的患者。
本次康奈爾大學團隊開展的研究，就嘗試從機制層面解謎。研究者們首先對比了大分割放療+PD-1抑制劑或PD-1抑制劑單藥治療NSCLC小鼠的療效，發現最適劑量放療時（4 Gy*3），聯合組的無瘤生存率是單藥組的4倍（40% vs. 10%）。
PD-1抑制劑+4 GY放療組的生存率相對最高（紅線）
生存率最高的這組小鼠，腫瘤內浸潤的CD8+ T細胞數量最多，也非常順理成章。而放療必須和PD-1抑制劑一起使用，才能通過增加浸潤T細胞的數量，發揮持久的協同增效性，單獨放療並不能招募更多T細胞，也不會重激活耗竭T細胞。
但實驗做到這裡還遠未結束，因為免疫治療起效的機制鏈條非常漫長和複雜，還得繼續順藤摸瓜。研究者們分析了聯合治療前後的肺部基因表達變化，發現144個特異性表達上調的基因，大多來自呼吸道上皮細胞/棒狀細胞群。
其中棒狀細胞被激活引發了研究者們的興趣，這類細胞位於肺支氣管，是一種有外分泌功能的氣道內襯細胞，被激活後它的作用有多大呢？實驗顯示，棒狀細胞被藥物處理或基因敲除手段清除後，放療就基本失去對免疫治療的增效性了。
新的問題接著就來了，棒狀細胞為啥這麼舉足輕重？進一步分析顯示，清除棒狀細胞後，腫瘤微環境中分泌IL-1b、TNF等免疫抑制因子的MDSCs顯著增多，提示棒狀細胞可能壓制了這些不利於免疫治療的細胞。
處理前後的免疫細胞占比變化，能發現MDSCs明顯增多
研究者們選出了棒狀細胞被放療激活後，8種編碼基因表達上調最明顯的分泌蛋白，如結合珠蛋白（haptoglobin）、肺表面活性蛋白-A/B/D（SP-A/B/D）等，用這些蛋白組成「雞尾酒療法」，能夠直接抑制MDSCs的JAK1/STAT3、MAPK通路，從而限制其免疫抑制功能。
此外研究者們還發現，在近期公布結果的一項臨床II期研究中，以PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯合放療作新輔助治療，有8例患者達到主要病理緩解（MPR），其中5例治療後CC10水平升高，而未達到MPR的患者CC10都沒有升高[4]。
這意味著CC10作為生物標誌物，對免疫+放療方案有一定的療效預測價值，而編碼CC10的基因Scgb1a1，正好就是被放療激活的棒狀細胞標誌性的基因，這下從實驗室研究到臨床數據，整條邏輯線就全都串起來了。
如果後續研究能夠證實棒狀細胞分泌蛋白的免疫增效性，那將來的NSCLC治療說不定都不用放療出手，能夠簡化成免疫+分泌蛋白療法。要是這個思路能用到其它癌症的治療，尤其是腫瘤位置不適合放療的患者身上，簡直不要太棒
參考資料：
1.Ban Y, Markowitz G J, Zou Y, et al. Radiation-activated secretory proteins of Scgb1a1+ club cells increase the efficacy of immune checkpoint blockade in lung cancer[J]. Nature Cancer, 2021, 2(9): 919-931.
2.Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC—an update from the PACIFIC trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(5): 860-867.
3.Bernstein M B, Krishnan S, Hodge J W, et al. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach?[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(8): 516-524.
4.Altorki N K, McGraw T E, Borczuk A C, et al. Neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic body radiotherapy in patients with early-stage non-small-cell lung cancer: a single-centre, randomised phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(6): 824-835.
本文作者丨譚碩