編者按
常言道，生命不息，探索不止，對醫學領域的探索更是如此。由加州大學聖地亞哥分校的科學家和加州大學聖地亞哥分校健康中心Shiley Eye Institute的科學家領導的國際研究團隊，最近進行了一項關於遺傳性視網膜變性（IRD）的研究，加深了人們對IRD如何影響不同地域人群的認識，促進了對IRD致病基因突變分布的理解，進一步了解了IRD的基因變異和表現。在此過程中，研究人員確定了可能導致這些疾病的新基因變異。該研究結果近期於PLOS Genetics上發表。
IRD嚴重威脅視力健康，治療難
IRD是一組難治性眼科疾病，包括色素性視網膜炎、無脈絡膜症等，這些疾病會導致患者進行性視力喪失及不可逆的視覺功能障礙，甚至失明，嚴重影響患者的生活質量。據報導，IRD具有高度的臨床異質性和遺傳異質性，其發病年齡、進展速度、疾病嚴重程度和臨床症狀差異很大。同一基因的變異也可能導致顯著的不同表型以及不同的遺傳模式。目前已知，至少有271個基因與IRD相關。美國食品和藥物管理局已批准使用基因療法治療一種涉及RPE65基因的IRD，但對於其他200多種不同基因突變引起的其他IRD，暫無可以治癒或減緩疾病進展的治療方法。
通過WGS分析破譯三個種族人群中IRD的遺傳結構
全基因組測序（WGS）是確定個體DNA序列的全部或接近全部的過程，它提供了一個人的整個基因組的全面畫像，包括基因突變，可用於廣泛的比較目的。研究人員對來自108個不相關家族譜系的409名IRD患者進行了WGS，旨在確定這些IRD患者患病的根本原因。研究參與者來自三個不同的地理區域：墨西哥、巴基斯坦和居住在美國的歐裔美國人，全部接受了眼科評估以確定視網膜表型。儘管本研究中的108個譜系之前已經使用多種方法檢查了已知IRD基因的突變，包括靶向基因或突變篩選、連鎖分析和外顯子組測序，但在這些譜系中導致IRD的基因突變108個系譜未確定。
從所有參與者的血液樣本中進行基因組分析，揭示了108個譜系中62個譜系的致病基因變異。在62個家族譜系中總共發現了94個基因變異，其中52個基因變異之前被確定為致病基因，其餘42種尚未在IRD譜系中報告。令人驚訝的是，超過一半的新變異沒有被列入基因組聚合資料庫（一個國際基因組數據彙編）。除了這些發現之外，在21%的家族譜系中還觀察到了複雜的致病基因型。總體而言，在63%的墨西哥參與者、60%的巴基斯坦參與者和48%的歐籍美國人中檢測到了致病的基因變異。
圖1. 已知IRD基因中具有新的潛在致病基因變異的譜系
該研究還發現了大量針對於研究人群的新的IRD致病基因突變，並揭示了導致IRD的突變類型。在八個家族譜系（13%）中，觀察到非典型的基因突變，即意外的基因型：其中五個家族譜系的IRD患者，發生了一個以上的基因突變；一個具有家族內遺傳異質性的家族譜系，同一個家族中的IRD患者，攜帶不同的IRD基因突變；一個家族譜系攜帶隱性的IRD致病基因突變，由於近親結婚導致其子女獲得該隱形致病基因突變且發病；以及一個家族譜系內的致病基因突變，該IRD患者存在一種其父母雙方都不存在的新的基因突變。這些其他人群中沒有報導過的新的基因突變中，墨西哥參與者中占比75%，歐籍美國人參與者中占比54%，巴基斯坦參與者中占比20%。
總 結
研究揭示了具有不同種族和地理背景的家系中IRD致病基因變異的分布；已知IRD基因變異對這三個人群中疾病病理學的貢獻與在全球其他人群中觀察的結果相似；在三個人群中導致IRD的一系列基因突變，確定了大量新的潛在的致病基因變異，這些基因變異特定於相應人群或在基因組聚合資料庫中未報告，並闡明了這些不同全球人群中IRD的遺傳結構。研究人員強調，新發現促進了對這三個不同人群中IRD致病基因突變分布的理解，這將進一步了解IRD的基因變異和表現。反過來，這將有助於設計適用於全球人群的更有效的基因檢測、遺傳諮詢和治療選擇的決策。
參考資料：https://medicalxpress.com/news/2021-10-genomic-revealing-diverse-populations-inherited.html