2006 年日本科學家山中伸彌首次分化出誘導多能幹細胞（iPSC），2012 年 iPSC 摘得諾獎，2015 年首次應用於眼底黃斑病變患者，2017 年首次應用於中樞神經疾病，2018 年 Fate Therapeutics 獲得 FDA 首個 iPSC 衍生產品的 IND （FT500）...
短短 15 年間，誘導多能幹細胞取得了多項里程碑式的進展和突破，產業化發展也是一路向前。
「2017 年，我們意識到 iPSC 的時代已經來臨，回望創始團隊的從業經歷，我們覺得創始團隊的積累已經達到了可轉化落地的節點。在這個節點，我們不想錯失實現理想的最佳時機，於是決定回國創業。」 睿健醫藥創始人兼執行長魏君博士說。
魏君本人在幹細胞臨床治療、發育早期胚胎幹細胞譜系分化及體外疾病模型構建上經驗豐富。她曾擔任華中科技大學附屬協和醫院幹細胞中心住院醫師、英國羅斯林研究所胚胎幹細胞高級研究員、英國 iPSC 公司 Axol Bioscience 及 Thermo Fisher 高管，英國劍橋大學 Clinical Neuroscience 客座研究員等職位。
2017 年 8 月，在經歷了高校 PI、幹細胞產業界高級管理工作後，魏君與合作夥伴回到武漢落地睿健醫藥。這是一家利用化學小分子來調控細胞治療功能的藥物研發公司，重點關注神經退行性疾病、代謝系統疾病，及罕見病等領域，其中針對帕金森疾病的管線即將開啟中美兩國的 IND 申報。
截止目前，該公司累計完成 3 輪融資，融資額超億元。2022 年初，睿健醫藥可能會開啟新一輪融資，推進 NouvNeu001 國際多中心臨床試驗。
2021 年 12 月，睿健醫藥與丹納赫集團達成合作，雙方正在籌備睿健醫藥 - 丹納赫中國生命科學聯合實驗室，共同推進全球創新型細胞療法的研發及臨床應用。
「iPSC 行業發展日新月異」
魏君在博士期間攻讀發育生物學，這是一門研究基因對細胞生長，分化和形態形成（Morphogenesis）進行調控的學科，其中經典的發育生物問題就是一個受精卵是如何通過一系列的基因的時空變化來調控心、肝、脾、肺等多種功能細胞的組織形成。
「此前，發育生物學的應用幾乎都是採用胚胎幹細胞或者是胚胎中分離的細胞作為種子細胞進行臨床應用。」 胚胎幹細胞分化潛能強，可以分化成機體的各種細胞、組織，乃至器官，是發育生物學基礎研究的重要種子細胞，在再生醫學、組織工程、藥物實驗等領域應用前景廣闊。
然而，胚胎幹細胞本身存在一些缺點，比如難以生產與受體基因型完全相同的胚胎幹細胞，存在倫理、道德等方面的爭議。因此，基於胚胎幹細胞以及胚胎來源的細胞開展的研究和臨床應用存在一定限制。
「讀博期間，日本科學家山中伸彌發明了 iPSC，這類型的幹細胞無需再取胎兒或婦女的受精卵，可以通過重編程成體細胞得到可以用於治療的種子細胞來源。iPSC 的出現正好可以填補從發育生物學基礎研究到臨床應用的空白，這對發育生物學領域是一個重大的激勵。」 魏君說。
「與其他領域相比，iPSC 是一個進展非常快的領域，發展日新月異。」 在其產生後的 10 年中，有關 iPSC 的科學研究和產業落地迅速發展。
2016 年，日本京都大學的科學家們將 iPSC 分化得到的能分泌多巴胺的神經元移植到帕金森疾病的模式食蟹猴大腦中，模式動物的帕金森症狀得以改善。2017 年，日本神經外科醫生首次將 iPSC 分化得到的多巴胺前體細胞移植到患者體內，這一事件在 2017 年轟動一時。
「iPSC 領域不斷取得突破，我認為 iPSC 的時代已經來臨。基礎研究或者技術平台最大的意義在於真正落實到臨床上解決患者的需求。但是，當時 iPSC 應用的基礎技術難點還沒有解決，比如說如何高效分化成功能性細胞藥物，如何實現通用型細胞治療產品，並最終將臨床應用成本降下來。通過分析日本團隊的臨床方案之後，再結合團隊成員自身的知識結構和轉化工作基礎，我們認為在 iPSC 領域還存在很大機會和空間，創始人團隊有能力以創新的方式解決產業的核心難點，於是大家決定落地睿健醫藥。」 魏君說道。
據悉，該公司建立起了從早期研發、轉化、IND 申報到臨床的綜合性團隊，創始團隊背景覆蓋了功能基因組學、發育生物學，生物信息學，分子醫學和臨床醫學。整個運營上創始團隊各自分工，魏君博士負責投融資管理事項，科學家團隊負責早期研發，蔡萌博士負責轉化醫學工作，任翔負責臨床申報工作。
AI + 化學方式開發幹細胞，細胞純度超 99%
在產業化過程中，幹細胞藥物開發需要考慮很多因素，包括 iPSC 的穩定性及多能性（能否高效定向分化）、生產工藝標準化、最終產品的均一性、生產成本的可控性等。其中，最核心的要素在於如何用最便捷的方式實現 iPSC 高效定向分化（實現細胞藥物的有效性），同時達到低殘留甚至零殘留（實現細胞藥物的安全性）。
「綜合起來，實現幹細胞藥物產業化應用，我們需要考慮找到一種價格低廉的高效轉化方法。也正是基於 iPSC 藥物開發的關鍵問題，我們相應建立了 3 個平台。」 魏君說。
官方資料顯示，該公司已搭建了細胞轉化核心靶點篩選平台、化合物挖掘平台以及綜合性管線開發平台。基於睿健的平台體系，將成體細胞利用 Oct4 化學激動劑的調控重編程為 iPSC，然後再進一步通過篩選得到的不同化合物組合使 iPSC 定向分化成目標細胞類型，最終形成一套純化學誘導體系。
據悉，底層平台中採用的 AI 篩選與化學方式誘導結合，也是該公司開發細胞藥物的一大亮點。
化學方法是控制成本的一個重要因素，其他方式還包括基因工程手段、AAV、質粒等。目前，絕大多數實驗室和商業公司都採取後者來實現細胞間的高效轉化，其中的代表公司為 Bit.Bio。
魏君告訴生輝，化學誘導方式更有兩個優勢，一是成本更低，效率更高；二是，最大限度避免了人工操作帶來的批次間差異，化學小分子營造的均一誘導環境可保證每批次的細胞質量的極小誤差。
「我們首先會從臍帶血中獲得成體細胞，然後將其重編程為 iPSC，篩選出單克隆 iPS 細胞株，擴增成為三級細胞庫，包括種子庫、主庫和工作庫。後續生成過程中，只需從工作庫拿出細胞株即可。」 對於種子細胞來源，魏君解釋道。
篩選好種子細胞以後，接下來需要考慮 iPSC 如何高效定向分化成不同細胞類型。該公司的思路是首先挖掘決定細胞轉化的內在驅動因素 ——「命運決定基因」，該基因的表達差異改變細胞性質，決定 iPSC 分化成何種細胞類型；然後通過調控該基因實現細胞精準的定向分化。
「在特定的基礎培養基裡面，只需調配好小分子組合及濃度，然後用這種培養基培養種子細胞，我們的工作人員只需要通過更換新鮮的培養基，在小分子化合物的調控下 iPSC 就會定向分化成目標細胞類型。」 魏君總結道。
據了解，基於其獨特化學體系和工藝，誘導體系中的每個細胞都能均衡的受到化合物的調控而發生均一的生物學變化。因此睿健醫藥每批次生產的細胞純度可以達到 99% 以上，例如，iPSC 殘留的數值低於數字 PCR 的檢出限。
瞄準中樞神經疾病，首條管線即將中美申報 IND
iPSC 具有分化多種細胞類型的潛能，包括免疫細胞、神經細胞、β 細胞、心肌細胞等等。「不過相對於擁擠的腫瘤賽道，中樞神經藥物開發領域則是一個有大量臨床需求卻相對比較空白的領域。」 魏君介紹道，「睿健醫藥的首選適應症是中樞神經系統疾病，包括帕金森、多系統萎縮等疾病。」
以帕金森疾病為例，這是一種病情發展最快的神經系統疾病。常見的治療方法包括腦部深度電刺激手術療法和口服左旋多巴等藥物，通過多巴胺能神經元的功能代償來緩解帕金森症狀，但這兩種方法都不能逆轉患者腦部多巴胺能神經元死亡的事實，因此無法完全治癒帕金森病。由於帕金森病是中腦區多巴胺神經元的喪失引起，因此細胞替換療法也被視為有前景治療帕金森的新希望。
「我們針對帕金森患者設計的臨床治療方案，希望實現一次給藥即可治癒疾病的效果。」 魏君告訴生輝。
公開資料顯示，該公司已經開發針對中樞神經系統、光感受器、肝臟和胰腺的定向分化體系，並搭建多條自研和合作幹細胞療法管線。其中進展最快的管線是帕金森管線 NouvNeu001，臨床前藥理、藥效和安全性試驗均已接近尾聲，現已啟動向 CDE 和 FDA 遞交 IND 的工作。
臨床前數據顯示，NouvNeu001 移植後在體內高效轉化為成熟多巴胺能神經元，分泌多巴胺遞質，並與體內原有神經元形成神經連接，產生綜合性的治療功能，改善帕金森症狀；此外，NouvNeu001 還通過分泌細胞因子，改善帕金森病灶，為移植的細胞提供存活的良好 「土壤」。
據魏君介紹，從 2019 年初開始，NouvNeu001 已經陸續在小鼠、大鼠和食蟹猴上進行了謹慎的反覆驗證，團隊在食蟹猴的移植試驗中持續了 9 個月的觀察周期，在大鼠上觀察了 1/4 個生命周期，沒有不良反應發生。
「我們的臨床前數據表明，NouvNeu001 在動物試驗（以食蟹猴為例）上起效非常迅速，給藥後第 4 周開始顯著改善帕金森症狀，到第 8 周時帕金森症狀的改善已達到 60%，而且這種藥效的產生會在一次給藥後持續性發揮作用。而同期對照服用化學藥物後的行為學改善的最大程度是 30%。」 魏君補充道。
公開資料顯示，國際上 2017 年進行首例臨床試驗的日本京都大學團隊的臨床前數據在動物試驗上是用藥後 14 周出現症狀的顯著改善，美國幹細胞療法公司 BlueRock Therapeutics 則出現在用藥 12 周后。
移植後，多巴胺前體細胞可以在體內存活多長時間同樣也是關鍵。魏君指出，目前國際上移植這種同種異體細胞療法最長的時間是持續 10 年，至於可以究竟存活多長時間，還需要更多的臨床數據來進行更深入的研究。
在產能方面，據介紹，該公司已按照國際最高標準建設完成了 「B+A 級」 的 GMP 廠房，可滿足九條不同管線的同時生產，目前已經完成了第三方機構的驗證並開始了後續管線的中試生產。目前帕金森藥物的生產周期大約為 21 天，如果滿負荷運轉，一次可生產 36 萬劑幹細胞治療藥物。