外周炎症引起白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細胞因子的分泌，這些炎症因子可以通過血腦屏障 (BBB) 進入中樞神經系統，激活小膠質細胞並將其極化為促炎 M1 表型。已有多個證據表明M1型小膠質細胞參與抑鬱症的發生、發展過程。
納米材料藥物遞送系統能夠在恰當的時機，將恰當劑量的藥物遞送到恰當的部位。光激活褪黑素釋放納米顆粒是將褪黑素包裹在能夠感應PH值變化的轉換納米顆粒（UZPM）中，隨後將聚乙二醇 (PEG，可提高生物相容性）和UZPM、褪黑素融合起來。在紅外線刺激下能夠實現快速釋放褪黑素，這套納米材料藥物遞送系統稱為UZPM。
2021年12月12日南昌大學轉化醫學研究院王小磊教授、生命科學學院潘秉興教授聯合研究團隊對UZPM系統進行改造，升級成為CAR-M-UZPM，能夠實現有效抑制M1型小膠質細胞炎症活性，發揮抗抑鬱作用。
研究人員在UZPM的基礎上進行了改進，利用醛修飾的CTLA-4作為嵌合抗原受體（CAR）靶向基團，並通過醛/羥胺縮合修飾巨噬細胞表面，精準靶向M1型小膠質細胞，形成CAR-M-UZPM顆粒。
當上述顆粒與M1型小膠質細胞的表面共刺激因子CD86發生結合後能夠抑制炎症信號通路，若在980納米的紅外線下照射下觸發 ZIF-8 的結構紊亂以釋放褪黑素，引起光敏的快速抗炎作用。
他們通過離體細胞實驗發現褪黑素可以保護小膠質細胞免受脂多糖誘導的炎症反應：抑制促炎因子（IL-6和TNF-α）的釋放，同時促進抗炎因子（IL-4和IL-10）的分泌。與此同時，能夠促進M1型小膠質細胞向M2型小膠質細胞轉換。
進一步離體細胞實驗表明CAR-M-UZPM顆粒沒有細胞毒性，在沒有炎症的狀態下，不能夠通過血腦屏障。但在脂多糖引起的炎症反應，增加血腦屏障通透性後CAR-M-UZPM顆粒可抵達小鼠海馬部位。
連續10天腹腔注射高劑量的LPS能夠引起小鼠出現抑鬱樣行為，注射CAR-M-UZPM通過抑制促炎症因子，促進抗炎症因子的釋放，明顯改善抑鬱樣行為障礙。
已有研究表明炎症引起的抑鬱症與海馬腦源性神經營養因子（BDNF）的表達降低有關，而抗抑鬱藥物可以顯著增加BDNF的表達發揮治療作用。研究人員發現CAR-M-UZPM治療後能夠促進海馬BDNF的表達，降低炎症相關蛋白表達。
CAR-M-UZPM治療不僅能夠緩解炎症引起的海馬腦區神經營養因子表達異常，還能夠緩解緩解炎症引起的杏仁核投射神經元過度興奮。
總的來說，本文將材料科學整合到基礎醫學中，既實現了納米顆粒研究應用的拓展，又解決了基礎醫學操縱小膠質細胞的世界難題。靶向M1型小膠質細胞的CAR-M-UZPM能夠有效降低脂多糖引起的炎症反應，促進海馬BDNF的表達，抑制杏仁核投射神經元的過度興奮，發揮抗抑鬱作用。
參考文獻：
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編 輯：鄒亞玲
責任編輯：劉 慧