編輯推薦：美國NIH（美國國立衛生研究院，英文全稱National Institutes of Health，簡稱NIH）領導的一項研究，對44例感染COVID-19後死亡的患者進行了完整的全身和腦取樣的屍檢，證明即使是無症狀感染者和輕症感染者體內也廣泛分布著SARS CoV-2病毒，病毒全身性的複製能夠發生在感染早期。發病後，病毒RNA在肺外組織和大腦內續存最長超過230天。
已知COVID-19在急性感染中會導致多器官功能障礙，部分COVID-19患者經歷了長期症狀，稱為SARS- CoV-2急性後後遺症(PASC)。 然而，呼吸道之外其他器官的感染負荷以及其病毒清除的時間還不是太清楚，特別是在大腦中。 研究人員對從急性感染死亡到症狀出現後超過7個月死亡的44名COVID-19死亡患者進行了完整的解剖，以定位和量化SARS-CoV-2在包括大腦在內的整個人體的分布、複製和對細胞類型的特異性。 結果發現，SARS-CoV-2在人體內廣泛分布，即使在無症狀至COVID-19輕度症狀的死亡患者中；而且在感染早期，病毒已經在多處肺部以及肺外組織中存在複製。 此外，在多個解剖部位——包括整個大腦區域，可檢測到持續存在的SARS-CoV-2 RNA，最長的在出現症狀後230天。 儘管SARS-CoV-2在體內廣泛分布，但肺部以外的組織缺乏炎症現象或直接的病毒細胞病理。 分析數據表明，SARS-CoV-2會引起全身感染，並可在體內持續數月。
這篇文章在線發表在《Research Square》，Nature系列期刊已經與Research Square合作，提供期刊整合的預印預覽。
本文首先採用微滴式數字PCR（ddPCR）定量11名COVID-19患者死亡後的全身和大腦樣本中的病毒RNA水平，結果發現全身各組織每ng總RNA含有 0.002到500,000個病毒基因拷貝。
作為一種RNA病毒，SARS-CoV-2進入宿主細胞複製基因組RNA並產生許多較小的RNA，稱為亞基因組RNA（subgenomic RNA，sgRNA）。 本文通過qRT-PCR檢測病毒的sgRNA提示了最近複製的病毒的分布，發現超過60%的組織樣本中檢測到了sgRNA。再通過分離病毒細胞培養證實了肺外組織中存在具有複製能力的SARS-CoV-2。
病毒sgRNA合成SARS-CoV-2開始所需的各種蛋白質（刺突蛋白、囊膜蛋白等）。運用檢測位於完整細胞中目標RNA的原位雜交（ISH）檢測技術RNAscope，放大特異性信號而非噪音信號，從而原位定位定量RNA豐度。研究人員觀察到在屍檢不同器官細胞類型中（食管、甲狀腺、卵巢、睪丸等），SARS-CoV-2病毒的刺突RNA在外觀上定位於高爾基體和內質以及核周圍(下圖500倍放大)。結合qRT-PCR數據，表明SARS-CoV-2在某些個體感染後可在組織內複製3個月以上，RNA在長達230天的時間內無法從多個隔室中清除。
小腦切片免疫組化顯微觀察在小腦的分子層、顆粒層和白質中都發現了SARS-CoV-2病毒蛋白。
最後，利用高通量，單基因組擴增和測序(HT-SGS），研究人員鑑定了SARS-CoV-2刺突變體在6名死者身上的多樣性和解剖分布。單基因組測序方法的使用使我們能夠證明許多組織中的同質病毒群，同時也揭示了其他組織中的信息性病毒變體。值得注意的是，腦源性病毒刺突序列與其他組織的序列相比顯示出非同義差異。這些差異可能表明大腦中抗病毒抗體與其他部位對峰值的選擇壓力可能不同，還需要進一步的研究來證實這一推測。
此前有學者懷疑SARS CoV-2病毒在體內的傳播是通過細胞傳遞的，理由是新鮮血液培養病毒的失敗。這篇文章提出了新的證據，在早期病毒血症階段，病毒已經擴散到了全身。儘管本文樣本大多數來自重症患者，作者仍在兩例輕呼吸道症狀（家中發生了致命的肺栓塞）或無症狀（在醫院死於併發症）患者全身各處，包括大腦，找到了有新複製跡象的SARS
CoV-2病毒RNA，另外兩例早期病例的縱隔淋巴結和眼組織中能夠分離出病毒。新的數據說明SARS CoV-2病毒存在清除延遲的證據，儘管在症狀出現數月後死亡的患者中沒有發現呼吸道以外的顯著炎症。了解SARS-CoV-2持續存在的機制以及宿主對病毒持續存在的細胞和亞細胞反應有望提高對SARS-CoV-2急性後遺症的理解和臨床管理。
DOI:10.21203/rs.3.rs-1139035/v1
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