「Nature子刊」利用明礬消除腫瘤，精準且副作用小！結合免疫檢查點抑制劑效果更好

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作者：Liz Zee

導讀：麻省理工學院的研究人員開發出一種新方法，利用明礬（alum）將刺激分子IL-12或IL-2直接輸送到腫瘤，同時結合免疫檢查點抑制劑，雙管齊下，靶向消除小鼠的腫瘤，並且將副作用最小化。

刺激身體的免疫系統以攻擊腫瘤是一種非常有希望治療癌症的方法。科學家們正在研究結合兩種互補的方法來實現這一目標——「解除制動器」，解除腫瘤對免疫系統的抑制；「踩油門」，遞送刺激免疫細胞的分子。

然而，在刺激免疫系統時，研究人員必須要小心，不可以過度刺激它，否則會導致嚴重的、可能致命的副作用。麻省理工學院的一個研究小組現在已經開發出一種新方法——。將一種名為IL-12（白細胞介素12，是由P35和P40亞基組成的異源二聚體，是誘導細胞免疫的主要細胞因子之一）的刺激分子直接輸送到腫瘤，避免系統性使用免疫刺激性藥物時可能發生的毒性作用。

在一項對小鼠的研究中，這種新方法與一種FDA批准的藥物一起使用時，解除了免疫系統的「制動」，從而消除了許多腫瘤。

「除了IL-12的這種情況之外，我們希望能夠有一種可以應用於所有免疫刺激性藥物的方法。」麻省理工學院的生物工程和材料科學與工程系教授、科赫綜合癌症研究所副主任、Ragon研究所的研究員Darrell Irvine說。

研究人員已經為他們開發的新方法申請了專利，該技術已被授權給一家初創公司，該公司希望在2022年底之前開始臨床試驗。

化學工程和電氣工程系教授、科赫研究所的研究員Irvine和Dane Wittrup是該研究的資深作者，他們的研究論文於昨日（1月10日）發表在《Nature Biomedical Engineering》上，題為「Intratumourally injected alum-tethered cytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity」。麻省理工學院研究生Yash Agarwal是該論文的主要作者。

https://doi.org/10.1038/s41551-021-00831-9

隨著腫瘤的發展，它們會分泌一些分子，使附近的T細胞和其他免疫細胞失去功能，從而使腫瘤可以不受控制地生長。被稱為「檢查點阻斷抑制劑」的藥物，可以解除免疫系統的「制動器」，現在被用於治療某些類型的癌症，但是有很多類型的癌症對這種治療具有抗藥性。

將檢查點抑制劑與刺激免疫系統的藥物相結合，可能會使癌症免疫療法對更多患者有效。細胞因子是人體自然產生的免疫化學物質，是研究人員試圖作為「油門」的一類藥物。然而，在臨床試驗中，這些藥物顯示出了太多（從流感樣症狀到器官衰竭等）的毒副作用。

「如果對患者系統性地遞送細胞因子，那他們全身都會產生反應，而且會有非常強烈的毒副作用，自然也無法達到希望能夠達到的效果。」Wittrup說。

為了避免這些副作用，Wittrup和Irvine一直在研究以更有針對性的方式遞送細胞因子的方法。在2019年，他們發表在《Science Translational Medicine》上，題為「Anchoring of intratumorally administered cytokines to collagen safely potentiates systemic cancer immunotherapy」的一項研究表明，他們可以將細胞因子IL-12和IL-2直接遞送到腫瘤上，方法是將細胞因子IL-12和IL-2附著在腫瘤中發現的膠原結合蛋白上。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaw2614

這一方法在對小鼠的研究中效果很好，但研究人員希望找到一種使細胞因子與腫瘤的結合更加牢固的方法。在他們的新研究中，他們用氫氧化鋁代替了膠原結合蛋白。這種化合物，也被稱為明礬（alum），通常被用作疫苗佐劑（一種有助於增強免疫應答的藥物）。

「明礬（alum）的一個主要優勢就是其顆粒為微米級，所以將其注射到人或小鼠體內時，它們會在注射的地方停留數周，有時甚至是數月。」Agarwal說。

為了測試這種方法的有效性，研究人員給小鼠注射了一種與明礬（alum）顆粒結合的IL-12或IL-2，每隔幾天就用一種稱為「anti-PD1」的檢查點阻斷抑制劑對小鼠進行治療。

在三種癌症的小鼠模型中，研究人員發現50%至90%的小鼠的腫瘤被消除了。在一個乳腺癌轉移到肺部的小鼠模型中，研究人員在乳腺癌部位注射一次後也清除了轉移性腫瘤，儘管IL-12並沒有被注射到肺部。

沒有結合檢查點阻斷抑制劑治療的「alum-IL-12」顆粒也表現出了刺激免疫系統對抗腫瘤的能力。

明礬結合IL-12治療後的腫瘤（粉紅色表示IL-12，黃色表示明礬）

進一步的研究表明，IL-12刺激另一種叫做干擾素γ的細胞因子的產生，這兩種分子共同作用，激活T細胞以及樹突狀細胞和巨噬細胞。該方法還可以刺激記憶T細胞，使其對腫瘤的再生產生反應。

研究人員還發現，接受治療的小鼠沒有出現任何接受系統性注射IL-12時所看到的副作用。獲得該技術許可的初創公司計劃首次自行測試「IL-12-alum」顆粒，如果這種方法被證明是安全的，他們希望下一步測試IL-12與檢查點阻斷抑制劑結合使用的效果。

研究人員說，這種將分子附著到明礬（alum）上的新方法，也可以用於遞送其他類型的免疫刺激性藥物。

「這類『踩油門』藥物在很大程度上還沒有成功。我們希望，這項研究能夠為測試這些藥物開闢道路。」Irvine說。

參考資料：

https://news.mit.edu/2022/method-delivering-immune-stimulating-drugs-cancer-immunotherapy-0110

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。