* 本文由阿斯利康提供支持，僅供醫療專業人士參考
一文解讀4個前瞻性新輔助治療臨床試驗匯總分析研究，揭示HER2低表達乳腺癌的臨床和分子特徵。
抗體藥物偶聯物（ADC）等新型藥物的出現重新定義了乳腺癌HER2表達，並使得HER2低表達成為一種新的乳腺癌亞型受到臨床的重點關注。基於其顯著的抗腫瘤活性，ADC藥物有望成為HER2低表達乳腺癌患者新的治療選擇。Lancet Oncol發表的一項研究通過匯總分析4個前瞻性新輔助治療臨床試驗的患者數據，旨在比較HER2低表達和HER2 0乳腺癌的臨床和分子特徵，包括對新輔助化療的治療反應和預後，以更好地描述HER2低表達特性，從而幫助臨床制定精準化的治療決策。特將該研究解讀如下，以饗讀者。
研究背景及目的
HER2是一種原癌基因，也是能夠顯示HER2基因擴增以及相應HER2蛋白過表達的乳腺癌和其他類型腫瘤中具有較高反應率的治療靶點。如NSABP B-47試驗所示，傳統的抗HER2藥物無法針對大多數HER2低或中度表達而無擴增的腫瘤起到較好的治療效果。然而，近些年的臨床試驗結果表明，ADC藥物等新的藥物不僅針對典型HER2陽性乳腺癌具有臨床活性，針對HER2低或中度表達水平的腫瘤同樣具有顯著臨床活性。
儘管這對於HER2低表達乳腺癌是一大治療突破，但是這些結果給臨床病理學也帶來了挑戰。目前臨床病理學主要集中於檢測HER2過表達腫瘤[免疫組織化學（IHC）評分3+或IHC2 +/原位雜交（ISH）陽性]，儘管目前的HER2判讀方法可以區分HER2完全陰性（IHC0）的腫瘤與低（IHC1 +）或中度表達（IHC2 +/ISH陰性）的腫瘤，但是IHC0與IHC1 +的區別並不具有臨床相關性。出於實際目的，這兩組經常被合併。因此，尚不清楚通過當前免疫組織化學方法檢測到的HER2低表達腫瘤是否能代表具有確定腫瘤生物學特性的乳腺癌亞型。此外，IHC0與IHC1 +是否與早期乳腺癌新輔助治療的不同反應和不同生存期相關也是一個懸而未決的問題。而回答這些問題對於進一步計劃臨床試驗策略至關重要，包括靶向HER2低表達腫瘤治療藥物的選擇以及形成更精確的HER2檢測判讀方法。
因此，研究者通過評估在4項前瞻性臨床試驗（GeparSepto，NCT01583426；GeparOcto，NCT02125344；GeparX，NCT02682693；Gain-2，NCT01690702）中接受新輔助治療的患者隊列的生物學相關參數，包括激素受體（HR）狀態、腫瘤增殖、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）和相關基因突變，旨在驗證HER2低表達腫瘤（IHC1 +或IHC2 +/ISH-）的生物學和臨床結局特徵是否與HER2完全陰性腫瘤（IHC0）不同。
研究方法
該匯總分析評價了4項前瞻性新輔助治療臨床試驗中由HER2非擴增原發性乳腺癌患者組成的隊列，所有患者均接受常規或強化劑量的以蒽環類藥物-紫杉烷為基礎的化療，且納入患者均未接受過抗HER2治療。4個試驗隊列共包括3512例患者，其中2310例納入分析；排除HER2過表達（IHC3 +）腫瘤患者，僅納入參加Gain-2試驗新輔助治療部分的患者。
在入組臨床試驗前，對所有患者的HER2表達狀態進行了前瞻性標準化評價。根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會（ASCO/CAP）指南，HER2低表達定義為IHC1 +或IHC2 +/ ISH-，HER2 0定義為IHC0。
此外，還評價了雌激素受體（PR）、孕激素受體（ER）、Ki-67和TIL的表達。根據國際TIL工作組的建議評價TIL。既往研究表明，TP53和PIK3CA的突變是乳腺癌常見的生物學改變。為了分析腫瘤中的這些突變，使用來自GeparSepto試驗中556例HER2 0或HER2低表達腫瘤患者的下一代測序數據。在來自GeparOcto試驗中549例患者的亞組隊列中，可獲得關於胚系BRCA1/2突變以及11個選定的乳腺癌易感基因（ATM，BARD1，TP53, BRIP1，CHEK2，FANCM，NBN，PALB2，RAD50，RAD51C，XRCC2）的數據。GeparOcto研究中沒有顯示TP53生殖系突變，因為該亞群中的所有患者均為TP53WT。
研究共獲得了1694例患者（來自除GeparX以外的所有試驗）的無病生存期（DFS）和總生存期（OS）數據，中位隨訪時間為46.6個月（IQR 35.0–52.3）。建立雙變量和多變量logistic回歸模型以及Cox比例風險模型，以分析研究終點病理學完全緩解（pCR）、DFS和OS。
研究結果
基於HER2表達和HR表達的乳腺癌亞型在4項臨床試驗的3512例患者中的分布如圖1所示。HER2過表達腫瘤患者從匯總分析中排除。
圖1. 基於HR表達和HER2表達結合的乳腺癌改良分類
在納入匯總分析的2310例患者中，1098例（47.5%）為HER2低表達腫瘤，1212例（52.5%）為HER2 0。GeparSepto、GeparOcto、Gain2和GeparX中HER2低表達患者的百分比分別為492/810（60.7%）、209/563（37.1%）、137/321（42.7%）和260/616（42.2%）。在納入該匯總分析的患者中，GeparSepto試驗中HR陽性患者的數量最多[534例（65.9%）/810例]，相比之下，GeparOcto試驗中為160例（28.4%）/563例，Gain2試驗中為149例（46.4%）/321例，GeparX試驗中為305例（49.5%）/616例。
在HR狀態、增殖率（通過Ki-67測定）和分級方面，檢測到HER2 0和HER2低表達腫瘤之間存在顯著差異。在組織病理學類型和淋巴結狀態方面，觀察到HER2 0（p=0.028）和HER2低表達（p=0.0031）患者之間存在微小但顯著的差異。觀察到患者年齡作為連續變量而非分類變量存在顯著差異；未觀察到T分期和基質TIL存在差異。
在GeparSepto試驗中接受下一代測序的556例腫瘤中，HER2 0和HER2低表達腫瘤的PIK3CA突變率[209例中的34例（16.3%）vs 347例中的86例（24.8%），p=0.018]和TP53突變率[92例（44.0%）vs 116例（33.4%），p=0.012]存在顯著差異。在HR陽性腫瘤患者中，HER2 0和HER2低表達亞組之間TP53突變率存在顯著差異[49（38.0%）/129 vs 67（25.0%）/268，p=0.0078]；然而，PIK3CA突變率無差異[31（24.0%）/129 vs 78（29.1%）/268；p=0.29]。在HR陰性腫瘤患者中，未觀察到TP53突變[43/80（53.8%）vs 49/79（62.0%），p=0.29]或PIK3CA突變[3/80（3.8%）vs 8/79（10.1%）；p =0.11]在HER2 0和HER2低表達亞組之間存在顯著差異。
在GeparOcto試驗中具有生殖系突變數據的549例患者中，HER2 0腫瘤患者的BRCA1/2或其他乳腺癌易感基因的突變率顯著高於HER2低表達腫瘤患者[92（26.8%）/343 vs 39（18.9%）/206，p= 0.039]；在HR陰性和HR陽性亞組中觀察到相似結果，但不具有顯著性。
在pCR率方面，HER2低表達腫瘤患者的pCR率顯著低於HER2 0腫瘤患者（圖2A）。雙變量logistic回歸分析與該分析一致（圖2B，D）。然而，在多變量分析中，pCR率無差異（圖2C，E）。在HR陽性腫瘤中，HER2低表達腫瘤患者的pCR率顯著低於HER2 0腫瘤患者（圖2A）。在HR陰性腫瘤中，未觀察到不同HER2表達狀態的pCR率差異（圖2A）。在雙變量logistic回歸分析和多變量logistic回歸分析中觀察到相似的結果（圖2B、C、D、E）。未觀察到HER2 IHC1 +與HER2 IHC2 +腫瘤之間pCR率的任何差異。
圖2. HER2 0和HER2低表達乳腺癌的pCR率
HER2低表達腫瘤患者的DFS[3年DSF率：83.4%（95%CI：80.5-85.9）vs 76.1%（72.9-79.0）；分層對數秩檢驗p=0.0084]和OS[3年OS率：91.6%（84.9-93.4）vs 85.8%（83.0-88.1）；分層對數秩檢驗p=0.0016；（圖3A，B）]顯著優於HER2 0腫瘤患者；HR陰性腫瘤患者亞組也是如此[3年DFS率：84.5%（79.5-88.3）vs 74.4%（70.2-78.0）；分層對數秩檢驗p=0.0076；3年OS率：90.2%（86.0-93.2）vs 84.3%（80.7-87.3）；分層對數秩檢驗p=0.016；（圖3E，F）]。然而，HR陽性腫瘤中不同HER2表達狀態的生存期無差異[3年DFS率：HER2低表達組為82.8%（95%CI：79.1-85.9），HER2 0組為79.3%（73.9-83.7）；分層對數秩檢驗p=0.39；3年OS率：92.3%（89.6-94.4）和88.4%（83.8-91.8）；分層對數秩檢驗p=0.13；（圖3 C、D）]。雙變量和多變量分析的結果與單變量分析一致（圖4）。未觀察到HER2 IHC1 + 與HER2 IHC 2 + 腫瘤患者之間的DFS或OS存在任何差異。
圖3. DFS和OS的Kaplan-Meier生存分析
在HR陰性腫瘤且未獲得pCR的患者中，按病理學完全緩解狀態（使用ypT0/is ypN0定義）對DFS和OS進行界標分析，結果顯示HER2低表達和HER2 0腫瘤之間存在顯著差異[3年DFS率：79.0% （95%CI：71.3–84.8）vs 63.4%（95%CI：57.4–68.8）；分層對數秩檢驗p=0.0023；3年OS率：86.6%（79.8–91.2）vs 75.7%（ 70.1–80.5）；分層對數秩檢驗p=0.0078]。在雙變量和多變量Cox回歸分析中觀察到相似的結果。然而，在HR陰性腫瘤且獲得pCR的患者中，HER2低表達和HER2 0腫瘤之間未見差異[3年DFS率90.6%（95%CI：84.0–94.6）vs 88.5%（95%CI：83.3–92.1），分層對數秩檢驗p=0.63；3年OS率94.3%（88.4–97.3）vs 95.3%（91.4–97.5）；分層對數秩檢驗p=0.45]。不考慮病理學完全緩解狀態，在HR陽性腫瘤患者中未觀察到不同HER2狀態的DFS或OS存在顯著差異。
研究總結及思考
本研究評價了4個臨床試驗的聯合隊列數據，以檢測HER2 0和HER2低表達腫瘤之間的差異。結果表明HER2 0和HER2低表達腫瘤屬於不同的生物學亞型，具有不同的臨床病理學特徵，包括HR表達差異、HR陽性腫瘤的pCR率差異，以及HR陰性腫瘤的生存差異。由於HR信號轉導和HER2信號轉導之間存在交叉反應，HER2低表達可能是HR陽性乳腺癌的治療抵抗因素。
該研究表明對於獲得pCR的患者，無論HER2 0還是HER2低表達腫瘤患者，其預後均非常好。然而研究還發現，HR陽性、HER2 0腫瘤的pCR率較高並不能轉化為HR陽性亞組的生存差異。其他生物標誌物也觀察到這一發現，典型的例子是Ki-67，它是pCR的陽性預測因子，同時也是生存的不良預後因素。在這種情況下，高Ki-67水平的腫瘤具有更強的侵襲性生物學特性，這就解釋了HR陽性、HER2 0患者pCR率高和生存率低的原因。
並且，未獲得pCR的HR陰性、HER2低表達乳腺癌患者的預後優於HR陰性HER2 0乳腺癌，但應強調的是，該預後仍比獲得pCR患者的預後差很多。因此，仍存在通過靶向治療HER2低表達腫瘤以改善該亞組患者預後的醫療需求。新一代ADC藥物因為具有旁觀者效應，其釋放的親脂性載藥能跨膜進入臨近腫瘤細胞，即使這些細胞並不表達靶抗原，因而針對HER2低表達乳腺癌也能發揮強效抗腫瘤作用，值得進一步探索以滿足HER2低表達乳腺癌患者的治療需求。
參考文獻：
[1]D
enkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HE
R2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual
patient data from fourprospec
tive, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.
審批編號：CN-90310 有效期至：2023-1-20
*此文僅用於向醫學人士提供科學信息，不代表本平台觀點