外部信號（比如激素、細胞因子和生長因子）和細胞自主特性（如單個細胞的轉錄和代謝狀態）共同決定了細胞的命運。雖然在幾十年的深入研究中，外部信號的作用模式已被廣泛地詳述，但是細胞自主性對細胞命運決定的分子基礎一直以來都比較難以捉摸。脂質是所有生物的基本組成成分。它們參與能量代謝，負責生物膜的組裝，作為信號分子起作用，並且與蛋白相互作用以影響它們的功能和細胞內分布。真核細胞產生成千上萬種不同的脂質，每一種都具有特殊的結構特徵，並有助於實現特定的生物功能。隨著脂質組學（lipidomics）的發展，科學家們如今可以理解細胞的脂質組成的複雜性，並開始了解脂質組（lipidome）的動態變化。脂質組確實因細胞類型而異，並在分化事件中遭受重編程。然而，脂質組重塑是否以及如何協助細胞身份的改變還不為人所知。
人類真皮成纖維細胞是我們皮膚的細胞成分，由於它們的細胞身份的動態變化，顯示出細胞之間的表型異質性。因此，真皮成纖維細胞可以採取不同的細胞特化，負責傷口修復、纖維化或胞外基質重塑。脂質代謝在具有不同表型的成纖維細胞中是否不同，以及脂質成分是否參與了成纖維細胞亞型的建立，這些都是未知的。
在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院和義大利國家研究委員會等研究機構的研究人員研究了數百個真皮成纖維細胞的整體脂質組成和表型狀態，以便尋找脂質在決定真皮成纖維細胞的細胞身份方面可能發揮的作用。相關研究結果發表在2022年4月15日的Science期刊上，論文標題為「Sphingolipids control dermal fibroblast heterogeneity」。
這些作者將高解析度質譜成像和單細胞mRNA測序結合起來，以解決單個真皮成纖維細胞的脂質組和轉錄組。他們發現真皮成纖維細胞存在多種脂質組成狀態，這些狀態與體外的轉錄亞群和體內的駐留於不同皮膚層的成纖維細胞相一致。他們分離出說明這種相關性的代謝途徑，並發現鞘磷脂（sphingolipid）是不同脂質組成狀態的主要標誌物，他們稱之為脂質型（lipotype）。他們還發現脂質型的異質性通過使原本相同的細胞對細胞外刺激的反應多樣化來影響細胞身份，而且操縱鞘磷脂的組成足以使細胞重新編程，使其進入不同的表型狀態。他們還發現，脂質組成和信號通路在自我維持的迴路中連接在一起，這解釋了成纖維細胞在代謝和轉錄方面的的異質性。
具體來說，他們觀察到鞘磷脂調節成纖維細胞生長因子2（FGF2）的信號傳導，其中球狀系列鞘磷脂（globo-series sphingolipid）作為正向調節因子起作用，神經節系列糖鞘磷脂（ganglio-series glycosphingolipid）作為負向調節因子起作用。反過來，FGF2信號傳導通過維持替代性代謝途徑來抵消神經節苷脂（ganglioside）的產生，從而導致球狀系列鞘磷脂的產生。
綜上所述，通過研究單個細胞的脂質組成，研究者發現脂質在決定細胞狀態方面發揮著驅動作用。他們確實發現了單個細胞中的脂質組和轉錄組之間的意外關係。事實上，這些結果表明，獲得特定的脂質型影響了信號受體的活性，並促進了替代性的轉錄狀態。因此，脂質組重塑可以作為細胞身份建立的早期驅動因素，跟蹤單個細胞的脂質代謝軌跡有可能讓他們了解細胞命運決定的關鍵機制。因此，這項研究激發了關於脂質在細胞命運決定中的作用的新問題，並為多細胞系統的自我組裝增加了一個新的調節成分。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Laura Capolupo et al. Sphingolipids Control Dermal Fibroblast Heterogeneity. Science, 2022, doi:10.1126/science.abh1623.