腎癌的早期診斷和治療水平近年來有所提高，但在診斷方面，仍有約60%的患者初診時即為轉移性腎癌或在疾病隨訪過程中出現遠處轉移，對患者生命造成重大威脅。
在治療上，晚期腎癌的治療反應率已從靶向治療時代30%左右提高至靶向-免疫聯合時代的50-70%，然而，並非所有腎癌患者靶免聯合治療有效，而且初始治療有效的患者大部分會出現繼發耐藥。學界認為，研究腎癌的分子特徵並進行分子分型，是提高腎癌治療療效、實現腎癌精準治療的關鍵。
2019年美國臨床蛋白質組學腫瘤分析聯盟（CPTAC）公布了103例透明細胞腎癌患者的蛋白質基因組學特徵，為歐美國家的腎癌精準治療提供了依據。不過，由於研究人群集中在西方腎癌患者上，在治療方式、藥物使用上同國內的患者存在差距，該研究並不能滿足國內腎癌臨床和基礎研究中的迫切需求。
復旦大學人類表型組研究院丁琛教授團隊和復旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授團隊、上海交通大學醫學院附屬新華醫院趙健元教授團隊聯合對232例中國腎癌患者人群的腎透明細胞癌進行了蛋白質基因組學測序分析，並結合患者臨床病理特徵和生存數據進行分析。
北京時間2022年4月19日，相關研究成果以《對中國人群腎透明細胞癌的蛋白質基因組學分析》為題在線發表於最新一期《自然-通訊》雜誌。
本研究首次通過大樣本隊列描繪了中國透明細胞腎癌的蛋白質基因表達圖譜。
研究發現中國人群腎癌關鍵致病基因的突變頻率與歐美人群存在顯著差異，相比於歐洲隊列中基因突變率最高的VHL和SETD2，TCGA隊列中的PBRM1和MTOR，該研究發現中國隊列中突變率最高的基因是PBRM1和SETD2（圖1B）。
蛋白質組分析顯示，與癌旁組織相比，透明細胞腎癌組織表現出廣泛的代謝失調和增強的免疫反應。分子分型將透明細胞腎癌分為三種亞型（GP1-3），GP1表現為免疫反應最強（免疫浸潤型），GP2表現為代謝重塑最強（代謝重塑型），GP3具有最多的細胞外基質成分（間質為主型）。其中GP1亞型的惡性程度最高、侵襲性最強、最易發生轉移、預後最差，提示臨床上需要更加積極的治療（圖1C）。
在腎癌發生分子機制研究中進一步發現，煙醯胺N-甲基轉移酶（Nicotinamide N-methyltransferase，NNMT）作為一種重要的甲基化催化酶，可以激活DNA損傷修復關鍵蛋白DNA-PKcs的活性，增強DNA修復，進而促進腎癌細胞增殖（圖1A）。這一發現提示NNMT不僅可作為透明細胞腎癌潛在的生物標記物，還是GP1亞型潛在的藥物靶點。
圖1. 232例中國人群透明腎癌蛋白質基因組學分析示意圖
A.多組學分析示意圖；
B.基因突變譜及中西方隊列比較；
C.蛋白質組分型
這一成果首次描繪了中國人群透明細胞腎癌的蛋白質基因組表達譜，發現了中西方透明腎癌關鍵致病基因突變譜差異，根據蛋白質基因組特徵進行分子分型，為透明腎癌的精準治療提供理論依據。同時，該研究還建立了代謝紊亂與透明細胞腎癌發生發展的因果關係，為闡明透明細胞腎癌的發生發展機制和精準治療提供全新視角，並為腎癌放射治療不敏感這一臨床現象提供了可能的解釋。
復旦大學人類表型組研究院馮晉文、吳曉暉、白琳、朱玲利，復旦大學附屬腫瘤醫院瞿元元、徐文浩為本文共同第一作者，復旦大學人類表型組研究院丁琛教授、復旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授、張海梁教授和上海交通大學附屬新華醫院趙健元教授為本文共同通訊作者。
本研究受到上海市級科技重大專項「國際人類表型組計劃（一期）」、科技部重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目和重點項目、上海市自然科學基金等項目的資助與支持。
作者：姜澎
編輯：儲舒婷