蘇峻在討伐王敦叛軍時立有大功，此後他便居功自傲起來，再加上他手握重兵，於是越發肆無忌憚，多次違抗朝廷的命令。對此，晉成帝晝夜不安，深感蘇峻對朝廷已經構成很大的威脅。
這個時候，中書令庚亮上奏，建議晉成帝詔令蘇峻入朝，趁機剝奪他的兵權。可是這個消息被蘇峻知道了，他拒不聽從朝廷的詔令，同時以討伐庚亮為藉口，派參軍徐會前往壽春聯結豫州刺史祖約，共同興兵反晉。
東晉咸和二年（327年）十一月，祖約派部將祖渙、許柳率軍與蘇峻會師。蘇峻軍一路勢如破竹，直逼建康，京師一片混亂。負責守衛朱雀航陵以東的尚書令卞壺統率大軍同蘇峻軍苦戰不敵，戰敗而死。
防衛建康其他城門的晉軍也抵擋不住蘇峻的大軍，紛紛潰敗。庾亮倉皇逃奔潯陽（今江西九江西南）。蘇峻軍進入建康台城（皇宮所在地）後，放縱士兵燒殺搶掠，致使民怨沸騰。之後，蘇峻自稱驃騎將軍、錄尚書事，掌握了中央大權，並派遣部將韓晃、管商、張健等分別攻取了吳郡、義興、晉陵等地（都在今南京東南）。
蘇峻軍雖然盛極一時，但是大多數地方將領並不支持他。此時鎮守潯陽的刺史溫嶠與庚亮共同推舉鎮守江陵（今屬湖北）的刺史、征西大將軍陶侃為盟主，發布討蘇徽文，號召天下共同征討蘇峻。驃騎大將軍郗鑒也從廣陵（今江蘇揚州西北）發兵前來增援盟軍。
陶侃、溫嶠率40000大軍浩浩蕩蕩直奔建康。蘇峻看到西線兵勢強盛，認為難以在姑孰一帶攔擊聯軍，於是決定從姑孰撤退，企圖據守石頭城（今南京城西）,再分兵抵禦陶侃等。陶侃為防止蘇峻軍的衝擊，命令在石頭城東北處修築白石壘，同時，命令郗鑒等撤退，據守京口（今江蘇鎮江）,以達到分散蘇峻兵力的目的。不久，晉軍和蘇峻軍在白石壘發生激烈的戰鬥，庚亮激勵將士奮勇作戰，終於將蘇峻的軍隊暫時擊退。
兩軍勢均力敵，不分上下，陶侃便派遣將領到句容、湖孰（今皆屬江蘇）等地焚燒了蘇峻的軍糧，以破壞蘇峻軍的後勤保障。後來得到蘇峻的軍隊進攻京口一帶的大業壘的消息，為解大業壘之圍，陶侃又率領水軍進攻石頭城。溫嶠、庚亮率領步兵從白石壘向南進攻。蘇峻派遣大將打敗了趙凰的部隊，並乘勢率幾名騎兵突圍，但遭到晉軍的阻擊，在回營的時候，馬失前蹄，被陶侃部將彭世等殺死。
蘇峻死後，他的弟弟蘇逸被擁立為主公，他關閉城門，堅守不出。
東晉咸和四年（329年）正月，趙凰派部將發兵歷陽，征討據守那裡的祖約。結果，祖約兵敗，倉皇出逃，投奔了後趙。二月，各路晉軍進攻石頭城，蘇逸等人大敗，被晉軍殺死，蘇峻之亂最終被平定。
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