30年來，布里格姆婦女醫院的生物化學家查爾斯•瑟漢一直是「解決免疫學」的先驅者，這是他發現第一個可以抑制或解決炎症炎症的分子之後開創的研究領域，炎症是一種身體對損傷、感染甚至過敏原的快速細胞和化學反應。從那時起，對這些停止信號(正式名稱為專業的親分解介質(SPMs))的研究激增。
世界各地的科學家已經將多種類型的脂質分子與各種疾病聯繫起來。在PubMed上搜索「lipoxin」(首個被發現的SPM)，就發現了2200多篇論文。至少有三家生物技術公司正在計劃用合成分子進行臨床試驗，這些合成分子旨在恢復或提高人體的自然消炎能力，如果炎症持續下去，可能會造成嚴重破壞。
但是如果大部分關於spm的研究都是基於有缺陷的科學呢?
1、一篇論文引爆爭端
上個月，一個由包括脂質分析專家在內的18名科學家組成的國際小組在《藥理學前沿》(Frontiers in Pharmacology)上發表了一篇論文，他們認為，在人體中識別這些分子的研究通常會檢測到它們的水平非常低，不太可能在解決炎症方面發揮重要作用。批評人士還發現，大多數對人類樣本的研究只是將SPM水平與炎症的弧形時間過程中的一個階段相關聯;作者認為，能夠證明spm確實能解決這個問題的數據很弱，甚至不存在。
這篇論文的作者們提出了更嚴厲的批評:他們說，Serhan和他的合作者開發的檢測體液或組織樣本中SPMs的協議不符合公認的標準。他們認為，在許多論文中作為spm證據的東西實際上應該被解釋為僅僅是「噪音」。伍珀塔爾大學(University of Wuppertal)食品化學主任、第一作者尼爾斯•海爾格•沙布(Nils Helge Schebb)說:「你不能忽視一個事實，那就是越來越多的分析化學家無法檢測出這些物質。」
即使是一些沒有加入這一陣營的科學家也在掙扎。倫敦大學學院免疫學研究員德里克•吉爾羅伊(Derek Gilroy)曾與瑟漢合作，但現在他的實驗室正搬離SPMs。他告訴《科學》雜誌，他「在處理這些東西時有過非常負面的經歷，看到的一些數據讓我懷疑這些東西是否真實。」
《科學》雜誌從幾個來源了解到，對檢測方法的關注，促使哈佛醫學院(Serhan醫院的母公司)和倫敦瑪麗女王大學(QMUL)進行了調查，那裡的分子藥理學家傑斯蒙德•達利(Jesmond Dalli)，前Serhan博士後，現在研究脂質介質。
兩所大學都不願向《科學》雜誌證實這些猜測。《前沿》雜誌評論中的批評是「不真實的」，瑟罕在一封電子郵件中說。「其他許多人確實在人類樣本中檢測到了SPMs。」將一篇評論文章與數以千計的spm進行比較「並不是對事實的有效比較。我不清楚他們『評論』的目的是什麼，因為這完全是錯誤的。」
「我感到困惑，」QMUL的免疫藥理學家Mauro Perretti補充道，他獨立於Dalli研究SPMs，但也與Serhan合作。「SPMs是存在的，它們已經被以多種方式表徵，它們已經被合成，而且它們是活性的。」SPM的支持者還指出，動物研究和一項人體試驗已經暗示，這種分子的合成版本如廣告所示有效。
2、尋找這些信號迫在眉睫
自從在卡羅林斯卡學院做博士後以來，瑟漢一直在研究炎症。1984年，他發現了人體產生的一種新型脂肪酸。隨著時間的推移，他和他的合作者積累了大量證據，證明這種被他們稱為lipoxin的分子可以抑制炎症。當時，研究人員認為炎症只是消散，就像人群在事件後消散一樣。Serhan認為，lipoxin和其他分子會主動終止反應，就像防暴警察趕來驅散人群一樣。從那時起，他的實驗室和世界各地的其他人發現並鑑定了20多種其他類型的脂質生物化學，形成四類SPM -脂質蛋白，resolvins, marisins和保護蛋白。
沙布大約6年前開始尋找SPMs，但在人類樣本中檢測出任何SPMs都有困難。他參觀了達利的實驗室，尋求建議，但他說:「他們沒有教我任何有用的東西。」沙布很快發現，其他幾位科學家也在探測SPMs方面遇到了困難，他對這項研究越來越懷疑。
卡迪夫大學(Cardiff University)的脂質生物化學家瓦萊麗•奧唐奈(Valerie O』donnell)來了。大約3年前，當審閱關於SPMs的論文時，O』donnell注意到一些顯示液相色譜質譜分析(LCMS)結果的「奇怪」的數字，LCMS將樣品的分子含量分為不同的分子質量的離子，產生了一個叫做色譜圖的圖表。這些圖應該顯示一個尖峰，代表檢測到的分子。但是當O』donnell看到高解析度的色譜圖，她說，這些數據看起來並不像「真實的數據」。
她諮詢了賓夕法尼亞大學的伊恩•布萊爾和加勒特•菲茨傑拉德，以及丹佛科羅拉多大學的羅伯特•墨菲，他們也研究脂質，他們一起分析了其他發表的SPM論文。他們發現Serhan和Dalli研究組之間至少有70篇論文使用了他們認為可疑的色譜圖。
他們去年公開了一些批評意見。在2021年12月8日發布的一份預印本中，該小組與其他脂質分析專家一起強調了達利團隊在2020年發表的一篇論文，該論文在早期類風濕關節炎患者的血清中發現了一種lipoxin、一種resolvin和一種marisin。這篇論文繼續建議，SPMs可以作為生物標記來評估患者對藥物的反應。但是批評人士說，Dalli並沒有設定一個檢測限度——一個代表最低可測量濃度的值，該值可以提供分子存在的高可信度。相反，他們說，他使用了一種不同的方法，不符合檢測生物分子的公認標準。當O』donnell和他的同事將論文中描述的標準應用於惰性甲醇和緩衝液時，他們發現這表明了脂質的存在，而脂質顯然不存在。
O』donnell和她的同事們得出結論，Serhan和Dalli經常通過整合批評家們認為的「噪音」來量化脂質。「我們以前從未見過用這種方式進行質譜定量，」布萊爾說。
在本周發布在bioRxiv上的一篇預印本反駁文章中，Dalli、Serhan和一位同事利用預印本中建議的檢測限度標準重新分析了一些LCMS數據，為他們的方法進行了辯護。達利說，這一結果證實了他的團隊最初的研究結果。達利還指出，在他實驗室的質譜儀器上對空白樣品的分析沒有產生SPMs的虛假跡象。在《科學》雜誌就這一爭議聯繫了QMUL大學之後，達利取消了採訪，但通過電子郵件回答了問題，稱預印本的結論「不正確」。他補充說:「我真的無法理解，為什麼有人會覺得有必要不遺餘力地攻擊我和我的同事。」
3、爭端至今未決
有了《前沿》雜誌的報導，批評者現在擴大了他們反對SPM工作的範圍。但是，如果他們對分析中的缺陷的判斷是正確的，那麼這些論文是如何通過同行評審並發表的呢?菲茨傑拉德說，很少有專家在質譜低豐度脂質。因此，提交的關於SPMs的論文通常只發給正在研究的特定疾病的專家，他們不一定理解質譜的複雜性。批評者還指出，期刊更喜歡發表積極的結果，而不是消極的發現。
菲茨傑拉德說，幾乎所有的陽性結果都來自與瑟漢無關的實驗室，而且只有少數實驗室，包括瑟漢的實驗室，負責分析化學。菲茨傑拉德說:「我們有動機更正文獻。」他自己對SPMs的懷疑可以追溯到2015年，當時他的團隊發現炎症與健康志願者尿液或血漿中SPMs的形成沒有關係。他說:「我覺得這個故事沒什麼可講的，所以我們就停止了創作。」
Serhan反駁說，僅僅因為其他科學家在檢測人類樣本的生化方面有困難，並不意味著他們就無關緊要。「這些介質是在當地環境中產生的，當它們隨血液或尿液排出體外時，它們就會被排出體外。」他說，沒有理由在這樣的樣本中存在這麼高的含量。
這不僅僅是一場學術辯論。動物研究表明，SPMs可以緩解炎症，這為人類臨床試驗鋪平了道路。去年發表的一項基於脂質的漱口水的一期試驗表明，該藥物對牙周病患者是安全的，也顯示出一些療效的跡象。Thetis製藥公司正計劃對一種用於炎症性腸病和癌症的合成resolvin進行試驗。另外兩家生物技術公司，OSE Therapeutics和ResoTher Pharma，也在研發基於spm的藥物。(本文中引用的幾個消息來源，包括Serhan、Dalli和批評者，都參與了SPMs的商業開發，或者從開發其他類型抗炎脂類的公司獲得了資金。)
菲茨傑拉德說，一項旨在證明安全性的單一一期試驗並不能證明任何有關療效的東西。但是，他承認，「這些高濃度的化學物質可能會調節炎症反應。」即使SPMs不能自然地解決炎症，如果合成的SPMs仍能解決炎症，對藥物開發者來說可能也無關緊要。
瑟汗堅持自己的觀點:「我已經得到了所有工作的獨立確認。人們可以從幾家公司購買合成的SPMs，他們可以將其用於檢測或功能研究。這就是為什麼有成千上萬的出版物。如果我試圖矇騙人們，我認為你不會看到臨床試驗的積極結果。」
來自這兩個陣營的科學家計劃在6月底的一個研討會上發表演講。但沒人指望這一高度激化的爭端能輕易得到解決。
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