疫苗，是訓練免疫系統發現並摧毀病原體或細胞的藥物。它是人類歷史上具有突出貢獻的發明之一。為了預防各種傳染病，我們一生中會接種各種疫苗，包括今天大規模接種以預防感染或發展成嚴重疾病的新冠疫苗。
近十年來，隨著疫苗技術的不斷發展，疫苗開發已不僅僅用於預防疾病，在實體瘤的免疫治療中，腫瘤疫苗被認為是一種很有前途的治療策略,它通過使用由基因突變產生的腫瘤抗原來激活特定的細胞毒性T淋巴細胞（CTL），以攻擊腫瘤細胞。
目前，全球範圍內開展的臨床試驗中大多數腫瘤疫苗都是通過肌肉或皮下注射進行接種，其中免疫刺激僅限於有限數量的引流淋巴結。由於抗原呈遞細胞在肌肉組織和皮下的分布有限，因此需要使用佐劑來提高免疫原性。
相比之下，口服腫瘤疫苗具有更好的患者依從性和更低的應用成本。而且，它可以通過刺激腸道內的免疫細胞來激活人體的適應性免疫反應。腸道分布著機體70%-80%的免疫細胞，是人體最大的免疫器官。因此，口服疫苗有望激活更強大的免疫反應來治療癌症。
然而，口服腫瘤疫苗雖好，也面臨著兩大重要挑戰，即複雜的腸道環境和腸上皮屏障。因此，迫切需要一種新的口服疫苗技術範式。
近日，發表在《Nature Biomedical Engineering》上發表的一項研究中，來自中國科學院國家納米科學中心聶廣軍和趙瀟團隊通過對大腸桿菌進行基因工程改造，設計了一種細菌衍生的口服腫瘤疫苗，並在小鼠多種癌症模型中顯示出抗腫瘤療效。
聶廣軍和趙瀟研究團隊長期致力於疫苗體系的開發，特別是基於細菌外膜囊泡（OMVs）的疫苗體系研究。在前期研究中，該團隊利用基因工程、多肽分子膠水以及RNA結合蛋白技術，分別構建了可快速展示多肽抗原或mRNA抗原的「即插即用」式OMV腫瘤疫苗載體等體系。
在這項新研究中，該團隊在前期工作的基礎上，針對口服腫瘤疫苗的技術障礙，對腸道中最豐富的共生細菌之一大腸桿菌進行了基因工程改造，設計出一種細菌衍生的口服腫瘤疫苗。
首先，研究人員通過基因工程將腫瘤抗原融合表達在OMVs的表面，使這種基因工程改造的細菌機器人能夠在阿拉伯糖的誘導下分泌帶有腫瘤抗原的OMVs。該細菌機器人在口服後能夠克服嚴苛的消化道環境抵達腸道，此時通過口服阿拉伯糖能夠誘導細菌機器人在腸道內原位生產攜帶有腫瘤抗原的OMVs。作為腸道菌群與機體免疫系統相互作用的天然媒介，OMVs可以有效地穿透腸道黏液層和腸上皮屏障並被固有層中的抗原遞呈細胞攝取。
小鼠模型實驗顯示，口服腫瘤疫苗能夠有效地穿過腸上皮屏障並被腸道固有層中的樹突狀細胞（DC）攝取，然後產生引流淋巴結和腫瘤抗原呈遞。腫瘤抗原特異性免疫激活，並在多種小鼠癌症模型中發揮抗腫瘤作用，顯著抑制腫瘤生長。
總之，該團隊建立了一種基於載體工作細菌機器人的口服疫苗體系，通過負載腫瘤抗原能夠高效激活適應性抗腫瘤免疫應答；該體系將極大推進口服疫苗的開發，提高疫苗依從性並降低成本，在未來研究中根據需要也可用於傳染病防治。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41551-022-00886-2
來源：中國生物技術網
編排：戴衛 夏冰冰