一、腸道微生物概述
1.1 腸道微生物的定義
微生物（Micro-Organism）泛指個體無法用肉眼觀察的微小生物，主要包括細菌、病毒、真菌和少數藻類等。人體是由自身細胞及共生的數量龐大的微生物所組成的複雜共生生命體。
腸道微生物指動物腸道中存在的數量龐大的微生物，這群微生物依靠動物的腸道生活，同時幫助寄主完成多種生理生化功能。人體腸道微生物數量大、種類多。據統計，人體腸道內細菌的種類多達500～1000種，總數約有3.9×10的13次方個，是人體細胞總數的10倍，共含有約100萬個基因，被稱為「人類的第二基因組」。
1.2 腸道微生物的功能
作為機體重要的組成部分，腸道微生物在宿主代謝和免疫中發揮著重要的作用。一方面，腸道微生物不僅能夠參與宿主體內植物衍生聚糖和動物衍生聚糖的降解，其代謝產物還能夠作為宿主的營養物質被宿主吸收利用；另一方面，腸道微生物能夠在腸道內形成生態屏障，防止病原體入侵宿主，維持腸道的正常生理機能。
圖1：腸道微生物的功能
數據來源：智銀醫藥資料庫
1.3 腸道微生物的組成與分類
1.3.1.腸道微生物的組成
人群中基因組有99.9%的部分是完全相同的，而人與人之間的腸道微生物群卻有90%是完全不同的。腸道微生物組中已經識別的微生物種類超過1500種，厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）和螺旋體門（Spirochaetes）等五個門水平的細菌構成腸道微生物的主體。
目前的研究發現，腸道菌群的組成並不是一成不變的，隨著生命階段的不同腸道微生物的組成與腸道微生物的含量也處於動態變化中。
圖2：人體腸道微生物的演化
數據來源：《New England Journal of Medicine》，智銀醫藥資料庫
同時腸道微生物的種類、豐度在人群中差異顯著，顯著受到人的基因、飲食、疾病、身體鍛鍊乃至地理位置、分娩方式的影響。有研究對1200種已上市藥物進行體外篩選發現，包括抗生素、精神類藥物、非甾體抗炎等藥物在內，一半的抗感染藥物與四分之一的靶向藥物會強烈地影響體內腸道微生物豐度。
圖3：腸道微生物的影響因素
數據來源：Cell，智銀醫藥資料庫
1.3.2.腸道微生物的分類
人類的腸道微生物按照不同的分類方法可以分成不同的類別：
（1）依據自然屬性分類
腸道微生物已經鑑定出細菌的9個門，包括：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微球菌門、梭桿菌門、藍藻菌門、螺旋體門、VadinBE97門。其中98%的腸道微生物可以歸屬為前四類，即厚壁菌門（64%）、擬桿菌門（28%）、變形菌門（8%）和放線菌門（3%）。
（2）依據與宿主的關係分類
腸道微生物可分為共生菌、條件致病菌和致病菌。
共生菌：是長期寄居在腸道內組成相對穩定的微生物，占據腸道細菌數量的99%，在進化過程中通過個體適應和自然選擇形成，與宿主相互依存、相互制約，是機體不可分割的一部分，對機體有益無害。
條件致病菌：是在一定條件下能夠導致疾病的細菌。這類細菌在腸道內比較少，通常由於大量共生菌的存在，條件致病菌並不容易大量繁殖以致對人體造成危害，常見的條件致病菌是腸球菌和腸桿菌。
致病菌：對人體有害無益，可以誘發疾病。致病菌一般不常駐在腸道內，從外界攝入後可以在腸道內大量繁殖，導致疾病的發生。常見的致病菌有沙門菌和致病性大腸埃希菌等。
（3）依據對氧氣的需求分類
腸道微生物可以分為專性厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌。腸道微生物以厭氧菌居多，共生菌一般都是專性厭氧菌。
表1：腸道微生物的分類
數據來源：智銀醫藥資料庫
1.4 腸道微生物的應用
1.4.1.腸道微生物與消化代謝
腸道是消化吸收的重要場所，腸道微生物對這一過程起著重要的調節作用。在盲腸和上行結腸中，碳水化合物發酵，微生物快速增長；而在橫結腸和下行結腸中胺基酸發酵，微生物增長速度變緩。腸道微生物的基因組中存在許多編碼碳水化合物活性酶的基因等，可幫助宿主消化糖類。作為機體代謝的重要參與者，腸道微生物不僅能合成多種人體生長發育所必需的維生素(如雙歧桿菌、乳酸桿菌可以合成維生素B1、B2、B6 和B12，以及維生素K和葉酸等)，還能促進礦物元素的吸收，幫助消化代謝。
圖4：腸道微生物的應用
數據來源：Science，智銀醫藥資料庫
1.4.2.腸道微生物與疾病
腸道微生物除具有調節消化代謝的作用，還與糖尿病、肥胖症、高血壓、精神分裂症、類風濕關節炎、腎結石等多種疾病緊密關聯，患病人群的腸道微生物與健康人群存在顯著差異。
圖5：腸道微生物與人體相關疾病
數據來源：智銀醫藥資料庫
二、腸道微生態藥物概述
2.1 微生態藥物定義
隨著測序技術和生物信息學的發展，藥物研發模式逐漸由小分子藥物演變為大分子藥物、基因編輯，最終發展為以人工智慧生信分析驅動的細胞治療、微生態藥物。
圖6：藥物研發模式演變
數據來源：普瑞森，智銀醫藥資料庫
微生態藥物是指利用正常微生物或調節微生物正常生長的物質製成的藥物製劑，並能通過微生物、神經、免疫、新陳代謝的作用來影響影響微生物群落，維持、重建或恢復健康的人體微生態，進一步達到預防或治療人類疾病的效果。
在創新微生態製劑細分中，糞菌移植FMT(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)可以看為第一代藥物，已經證實療效，但是在安全性和製備上仍有很多爭議；活體生物藥(Live biotherapeutics，LBPs)相當於第二代藥物；小分子微生態調節劑SMMM相當於第三代藥物。行業尚處於早期，國外公司基本上以研發FMT、LBP藥物為主。
目前進度較快的產品多為FMT藥物，已有多款藥物取得積極的臨床結果。鑑於安全性、製備難易程度、穩定性等因素考慮，LBP是投資和研發最為活躍的一大類，目前約占微生態製藥布局的半壁江山，有望成為未來研發的主流。
表2：微生態製劑種類
數據來源：頭豹研究院、智銀醫藥資料庫
2.2 活體生物藥（LBP）的分類
活體生物藥按成分複雜程度可分為：基於FMT的活體生物藥、多菌株活體生物藥、單菌株活性藥物，以及工程菌活體生物藥，不同類別藥物各具優勢，同時各自面臨不同的技術難點。
表3：腸道微生物藥物的分類
數據來源：智銀醫藥資料庫
（1）基於糞菌移植的LBP
糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）是將指健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內，重建新的腸道菌群，實現治癒疾病的療法。目前糞便菌群移植主要適應症是復發性艱難桿菌感染和潰瘍性結腸炎。
但是FMT療法存在供體有限、產品一致性不佳、安全性難控等限制，因此目前未被FDA批准用於任何用途。而且FMT的治療方案、供體選擇、糞便樣本準備以及移植方式也尚未標準化。
現有幾家公司正在對FMT療法進行改良和商業化，通過對供體糞便進行菌群組成分析和去除病原體等手段以實現標準化和質量控制，目前進入III期臨床的品種中有一半是基於FMT的療法。FMT療法代表企業為Seres Therapeutics，Finch Therapeutics，未知君等。
（2）多菌株LBP
任何超過單一菌株的活體生物藥都屬於該類別。微生物組合物療法的核心在於如何設計組合物的組成，不同品種的設計理念有較大的差別，有強調通過靶向觸發免疫反應發揮治療，也有強調重建腸道微生態系統。多菌株LBP代表企業為Vedanta Biosciences，Siolta Therapeutic，普瑞森等。
（3）單菌株LBP
顧名思義，單菌株活體生物藥只有一種菌株。單菌療法品種的總數約占活體生物藥品種的一半。目前的單菌療法中有少數品種是將食品益生菌菌株（如羅伊斯乳桿菌、動物雙歧桿菌等）按藥物標準進行再開發，但更多的品種是 採用 未有人體使用歷史的新菌株（如Bacteroides fragilis、Enterococcus gallinarum和
Christensenella minuta等）。
與微生物組合物療法或基於FMT的療法相比，單菌療法的優勢在於可避免以糞便捐贈者為基礎的供應鏈，生產製備工藝也更簡單可控。單菌株療法代表企業為4D Pharma，普瑞森等。
（4）工程菌LBP
與其他活體生物藥療法相比，工程菌療法有著可授予內源性微生物本身不具備的功能的優勢。工程菌可被設計用於執行某種生物過程來達到治療目的，但工程菌的開發和商業化也有更多需要考慮的問題：如基因的穩定性、工程菌的定植與生物遏制策略等問題。工程菌療法代表企業為Synlogic，Novome，普瑞森等。
2.3 腸道微生態藥物發展歷程
人類使用益生菌治療疾病具有悠久的歷史，早在19世紀50年代，就有法國著名的微生物學家——巴斯德發現乳酸菌，隨後有研究者從牛奶中分離得到乳酸菌，繼而雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌也陸續被報導。
在20 世紀，人們普遍認識到這一類細菌對人類健康是有益的，並將其命名為益生菌。直到2001年，FAO 和WHO 給益生菌一個比較明確的定義，那就是——「活的微生物」，適量服用對人體健康有益。
傳統微生態製劑適應症模糊單一，主要針對急慢性腹瀉。隨著技術創新發展，催生新型的微生態藥物，涉及感染性疾病、胃腸道疾病、癌症治療、過敏性疾病等。2003年，第一株益生菌（植物乳桿菌）的全基因組測序完成，標誌著益生菌的基因組時代的到來。
同年，菌群移植治療首次納入FDA指南，是醫學界的關鍵進展，直到2016 年FDA 發布對於活體生物治療藥品（LBP）的早期臨床試驗CMC指南，使得活體藥物開發有明確的標準。2021年，Science報導FMT治療PD-1不響應患者，揭示微生態藥物可應用於腫瘤領域。
圖7：腸道微生態藥物發展歷程
數據來源：智銀醫藥資料庫
隨著測序技術的發展，世界範圍內開展重大的微生物基因組計劃，大力的推動微生物組學的發展，也為腸道微生物藥物產業打下堅實的基礎。
圖8：全球重要微生物組計劃
數據來源：動脈網，智銀醫藥資料庫
2.4 腸道微生態藥物的應用
微生態藥物適應症非常廣泛，涉及消化系統疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、感染等。
目前在研產品中主要集中在消化系統疾病，其中又以艱難梭菌感染(CDI)和炎症性腸病(IBD)為最主要的兩個適應症。糞菌移植在2013年就被列入美國復發性艱難梭菌感染的治療指南。炎症性腸病(IBD)是一種以腸道免疫功能紊亂為主的非特異炎症性疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)，發病機制跟腸道菌群密切相關。
消化系統的在研適應症還包括腸易激綜合徵(IBS)、脂肪性肝炎(NASH)等。其他在研項目還包括乳糖不耐症、II型糖尿病、風濕性關節炎、銀屑病、過敏性皮膚炎、肥胖、腫瘤、自閉症等。
2.5 腸道微生態藥物臨床開發的最新態勢
截至2022年，國際上進入臨床階段的 LBP藥物有60+個，其中9個品種進入臨床 III期。之前進入臨床品種主要集中在消化道、泌尿和皮膚疾病領域，目前有更多針對新適應症（如腫瘤、代謝性疾病、精神類疾病和罕見病等）的品種。
2022年4月28日，美國FDA已經允許Finch Therapeutics公司主打口服微生物組療法CP101的III期臨床試驗繼續進行，用於預防復發性艱難梭菌感染。
但同時也有部分品種由於臨床效果不佳（如 Synlogic的 SYNB1020、 Oragenics的 AG013），或者企業關停微生物管線（如 Assembly Biosciences的ABI-M201和 Adhera Therapeutics 的 CEQ508）等終止或暫停開發。
圖9：進入臨床階段的LBPs
數據來源：智銀醫藥資料庫
圖10：臨床階段LBP類型分布
數據來源：智銀醫藥資料庫
目前，胃腸道疾病微生態藥物進入臨床階段的數目最多，有17個產品，其中5個處於臨床III期階段；腫瘤疾病領域共11個微生態藥物，單菌株LBP居多，多處於臨床I期階段；代謝性疾病領域共8個微生態藥物，工程菌LBP居多，多處於臨床II期階段。
表4：微生態藥物數量（按疾病領域分類）
數據來源：智銀醫藥資料庫
PD-1等免疫檢查點抑制劑（Immuno-checkpoint inhibitors, ICIs） 通過阻斷免疫檢查點恢復或增強機體的抗腫瘤免疫，但存在某些 ICIs應答率較低、繼發性耐藥、免疫相關性不良反應等 。近年來有不少動物研究和臨床研究表明，腸道菌群可能影響腫瘤對 ICIs治療的響應，這是近年來LBP藥物開發的一個熱點。
表5：LBP藥物與ICIs聯用研究進展
數據來源：企業官網，Clinical Trial，智銀醫藥資料庫
此外，受到全球新冠疫情影響，有品種新增新冠相關適應症， Evelo Biosciences正在開展 EDP1815早期干預能否抑制新冠症狀和新冠相關併發症的II/III期臨床（ NCT04393246）。
圖11：NCT04393246：EDP1815臨床試驗
數據來源：Clinical Trial，智銀醫藥資料庫
但也有品種受疫情影響，取消或終止臨床：
（1）4D Pharma的 MRx-0004在 2020年新增新冠肺炎的適應症，但因 2021年新冠疫苗接種增加，參加臨床的患者減少，目前也已取消該臨床計劃（NCT04363372）。
（2）Infant Bacterial Therapeutics的 IBP-9414因疫情延緩其 III期臨床的招募進度，而 Seres Therapeutics的 SER-401則因疫情而終止臨床 。
三、腸道微生態藥物國內市場情況
3.1 政策分析
2010年左右，我國就發布政策指出加快發展精準腸道微生態醫藥等前沿創新產品；
2014年4月，國家相關政策指出積極發展生物醫藥研發等定製化服務；
2020年9月，相關政策指出我國全面聚焦生物醫藥、綠色能源、數字經濟等產業集群培育；
2022年3月，我國政策指出將在新一代信息技術、生物醫藥、等專業領域培育一批百億級產業孵化集群。
圖12：中國腸道微生態藥物政策演變
數據來源：前瞻產業研究院，智銀醫藥資料庫
3.2 中國腸道微生態藥物市場規模
腸道微生態藥物行業未來的發展空間巨大。根據米內網數據顯示，2015-2020年，中國腸道微生物生態藥物市場規模保持37.5%的複合增速上漲，2020年新冠疫情爆發，腸道類醫藥管控市場規模大幅下降，市場規模達56.87億元，在疫情常態化背景下，前瞻產業研究院據此估算2021年市場規模在59億元左右。
圖13：2015-2021年中國腸道微生態藥物市場規模
數據來源：米內網，前瞻產業研究院，智銀醫藥資料庫
3.3 中國LBP藥物開發進展
相比於歐美，中國LBP藥物起步較晚。目前進入臨床階段的品種主要包括：
（1）知易生物的SK08是國際上首次採用脆弱擬桿菌菌株開發的單菌藥物，也是國際上極少數採用下一代益生菌開發的LBP藥物之一。SK08於 2019年 11月批准進入臨床，目前針對 IBS-D的臨床已進入II期,是中國LBP藥物開發的重要突破。
（2）未知君的FMT藥物XBI-302於2021年9月在美國獲批臨床，適應症為急性移植物抗宿主病（aGvHD），這是我國微生態製藥企業在美國獲批的首個IND。
目前還有多家國內企業正在LBP領域布局：
（1） 上藥信誼於2021年10月宣布引進韓國KoBioLabs公司的單菌新藥KBL697和KBL693，其中 KBL697的適應症為銀屑病並已獲得FDA的II期臨床試驗批准，KBL693的適應症為哮喘和特應性皮炎並已完成I期臨床。
（2） 未知君於2022年1月宣布與Aurealis Therapeutics就開發及商業化用於糖尿病足潰瘍等的臨床階段新藥AUP-16達成大中華區獨家合作與許可協議。
（3） 2022 年4月25日，未知君從Assembly Biosciences收購已進入臨床階段的藥物管線M201項目；M201是一款治療潰瘍性結腸炎的配方菌藥物，並預計在年內開始M201在美國的1b 期臨床試驗。
圖14：中國LBP藥物開發進展
數據來源：智銀醫藥資料庫
3.4 中國LPS藥物競爭格局
多數企業的產品仍處於在研狀態，市場百花齊放。
（1）普瑞森布局多種LBP類型，管線覆蓋胃腸道、苯丙酮尿症、腫瘤等多個疾病領域，並擁有微生物藥物AI篩選平台(microDISCOVER)與合成生物學藥物技術平台 (microTARGET)平台，研發機制較為明確。
（2）未知君融資能力很強，研發管線涵蓋自閉症、GvHD、腫瘤等領域，但主要是基於糞菌移植療法的活體生物藥，藥物機制不太明確，也面臨供體、產業化等諸多限制，目前也在積極布局合成生物學和基因工程菌藥物管線，如AUP-16、M201；
（3）知易生物成立較早，SK08為國內首個進入臨床的腸道微生物藥物，但產品管線較為單一，主要在胃腸道領域；
（4）慕恩生物管線主要覆蓋代謝性疾病領域，擁有Culture-to-Product平台，擁有一定的技術優勢,但產品多處於臨床前研究或申報階段。
圖15：中國腸道微生態藥物企業競爭梯隊
數據來源：智銀醫藥資料庫
四、腸道微生態藥物國外代表公司分析
4.1 FMT：Seres Therapeutics
Seres Therapeutics公司，成立於2010年，2015年在Nasdaq上市，是微生態藥物第一家Nasdaq上市的公司。它與雀巢公司聯合研發的預防艱難梭菌感染的藥物SER-109，已由FDA已授予突破性療法稱號和孤兒藥稱號，目前處於臨床III期；其潰瘍性結腸炎管線進展到臨床II期。管線還涵蓋GvHD、腫瘤等領域。
圖16：Seres Therapeutics 研發管線
數據來源：Seres Therapeutics官網，智銀全球生物醫藥項目庫
在Seres Therapeutics研發的系列藥物中，針對CDI的SER-109是目前最可能率先上市的 LBP藥物。SER-109 是一種由約 50 種人源腸道厚壁菌門細菌孢子的組合物，其治療 CDI 的具體機制尚不明確，可能的解釋是：SER-109 能夠有效改變患者的腸道菌群組成，提高菌群產生膽汁酸的的含量，進而抑制艱難梭菌的生長。
SER-109的 III期臨床研究 ECOSPOR III顯示 SER-109與安慰劑相比可顯著降低發病率（21.3% VS 47.3%，P <0.001），相對風險降低 54%。Seres Therapeutics計劃於 2022年年中向FDA遞交 SER-109的BLA申請（生物製品上市許可申請），為此而進行的開放標籤試驗ECOSPOR IV也在2021年9月完成300例患者招募。
圖17：Seres Therapeutics 研發管線
數據來源：Seres Therapeutics官網，智銀全球生物醫藥項目庫
2016年8月，SER-109的II期臨床試驗遭遇失敗，研究中SER-109組與安慰劑組相比並未顯著改善CDI 復發的相對風險，直接導致其股價下跌 70%，且股價持續低迷。
Seres Therapeutics公司認為PCR檢測的準確性以及SER-109 的使用劑量可能是造成II期臨床試驗失敗的原因。基於上述發現，Seres Therapeutics在III期臨床研究 ECOSPOR III 作出調整：將 SER-109的劑量將增加至原來的10倍，同時將艱難梭菌毒素檢測作為確定入組患者資格和診斷CDI復發的標準。
Seres Therapeutics進入臨床的品種還有針對UC的SER-287和SER-301，但21年7月公布的 SER-287的 II期臨床數據顯示該品種未達到臨床終點，SER-301目前正在進行Ib期臨床。
4.2 單菌株：4D Pharma
4D Pharma是英國活體生物藥的先驅企業，成立於2014年，致力於研發LBPs，2021年在Nasdaq上市。公司建立藥物篩選平台MicroRx與專有的微生物組分析平台 MicroDx。研發管線涵蓋腫瘤免疫、中樞神經系統、呼吸系統、胃腸道疾病等領域。
作為最早一批在LBP領域布局的公司，早期主要開發消化道疾病的單菌藥物其針對 IBD的 Thetanix和 Rosburix分別在 2013年和 2014年被 FDA授予兒科 CD和兒科UC的孤兒藥資格，但 Rosburix未開展臨床試驗，Thetanix在 2018年完成 I期臨床（NCT02704728）後再無進展信息 。針對 IBS的Blautix於 2020年 10月完成 II期臨床（NCT03721107）並取得頂線陽性結果，但目前未見其 III期臨床計劃。
目前 4D Pharma逐漸將開發重心轉移至腫瘤領域：MRx0518在 2019年至 2021年期間共啟動 4項腫瘤相關的臨床試驗，包括與 PD-1抗體聯用、與 PD-L1抗體聯用、與放療聯用以及作為術後實體瘤。
表6：4D Pharma研發管線
數據來源：4D Pharma官網，智銀全球生物醫藥項目庫
2022年2月22日，4D Pharma 宣布MRx0005和MRx0029獲得 FDA 對帕金森病的研究性新藥（IND）許可。臨床前研究表明，MRx0005 和 MRx0029 可以保護神經元免受氧化應激誘導的死亡，並且都可以減少神經炎症，包括α-突觸核蛋白（帕金森病理學中的一種關鍵蛋白）誘導的炎症。預計2022年會在帕金森病患者中啟動 MRx0005 和 MRx0029 的 I 期臨床試驗。
2022年3月24日，其在研產品 MRx0518 與默沙東的抗 PD-1 藥物 Keytruda 聯用，在治療腎細胞癌的 I/II 期臨床試驗中達到主要療效終點。目前受疫情影響，4D Pharma無法如期開展臨床試驗，市值較低。
4.2.1.藥物篩選平台-MicroRx
4D Pharma已經建立一個藥物篩選平台，稱為MicroRx®，用於快速選擇對特定疾病具有治療效果的菌株。MicroRx®能夠快速查詢專有的菌株，以分離出具有治療功能的菌株。由於平台的優越性，在項目啟動後24個月內進入臨床階段。
圖20：4D Pharma藥物篩選平台- MicroRx®
數據來源：4D Pharma官網，智銀醫藥資料庫
4.2.2.微生物組分析平台-MicroDx
2016年，4D Pharma建立一個微生物組分析平台MicroDx，用於分析微生物組，幫助活體生物療法患者的診斷和治療。該平台由一個生物信息學專家團隊組成，他們利用機器學習和專有算法開發新的分析通道，根據患者的宏基因組和功能微生物組特徵對患者進行分層。這項技術目前正在歐洲和美國進行臨床試驗。
圖21：4D Pharma微生物組分析平台- MicroDx
數據來源：4D Pharma官網，智銀全球生物醫藥項目庫
4.3 多菌株：Vedanta Biosciences
Vedanta Biosciences成立於2010年，是一家臨床階段微生物組合療研發公司，使用克隆細胞庫生產的特定細菌聯合體開發免疫介導疾病潛在新型口服療法。臨床管線包括用於治療艱難梭菌感染、炎症性腸病、晚期或轉移性癌症和食物過敏等產品。
圖22：Vedanta Biosciences研發管線
數據來源：Vedanta Biosciences官網，智銀全球生物醫藥項目庫
公司的技術平台包括來源於人體微生物組的細菌庫、用於細菌聯合體設計的高通量方法、來自人體干預性研究的數據集以及符合cGMP標準的特定細菌聯合體製造能力。目前公司完成D輪融資，融資金額6800萬元。
圖23：Vedanta Biosciences融資歷程
數據來源：動脈網，智銀全球生物醫藥項目庫
4.4 基因工程改造菌株：Synlogic
Synlogic成立於2013年，較早進入工程菌賽道，2017年在在Nasdaq上市，主要開發治療代謝性疾病（如苯丙酮尿症和腸性高草酸尿症）和腫瘤等疾病的工程菌類LBP藥物 。
治療PKU的兩款產品（SYNB1618、SYNB1934）已經進入臨床Ⅱ期，其中SYNB1618曾獲FDA授予的孤兒藥稱號，最近發布的II 期研究中期分析中SYNB1618也顯示出在多個劑量水平、多個時間點上降低Phe的臨床意義。
2021年11月，Synlogic宣布與 Ginkgo合作研發用於治療高胱氨酸尿症（HCU）藥物 SYNB1353。
Synlogic由於之前腫瘤藥物研發失敗的影響較大，股價一直較為低迷，目前管線布局主要在代謝性疾病領域。
表7：Synlogic研發管線
數據來源：Synlogic官網，智銀全球生物醫藥項目庫
4.5 國外腸道微生物上市公司發展困境
以Seres、4D Pharma、Synlogic 為代表的腸道微生物上市公司股價持續低迷，營收一直處於虧損狀態，主要因為尚未有產品進入市場取得銷售收入，費用支出特別是研發費用支出數額巨大，屬於尚未盈利的微生態製藥企業。除上述原因外，還有各家公司產品布局、發展戰略具有局限性因素存在。
Seres 公司產品管線較為單一，主要研發FMT活體生物藥，但面臨如下限制：
（1）雖然FMT研發相對成熟，但是FMT的長期效力還不能被衡量，對其作用機制尚不清楚；
（2） 由於給藥途徑不同，治療結果也會出現不一致的情況；
（3）FMT來源於健康人的糞便，供體受限使其難以實現工業化生產；
（4） 移植他人糞便具有一定的風險性，如供者體內的病毒、致病菌以及受體接受度差異等。這些原因大大限制FMT藥物的發展，同時也使得Seres 股價表現不盡如人意。
4D Pharma 主要是由於疫情臨床推進無法如期推行，影響其產品研究進度。同時，4D Pharma 旨在通過推進多樣化的產品管線研發，分散研發風險，但是隨著公司不斷擴大其產品線，多個產品管線進入臨床階段，其燒錢速度不斷增加，虧損也持續擴大。在資金有限的情況下，同時開展多個產品線，或許並無法起到分散風險的作用，甚至有可能增加公司運營的風險。
Synlogic 的明星產品SYNB1618 和SYNB1934 的適應症苯丙酮尿症是一種罕見的遺傳性疾病。在美國，苯丙酮尿症的發病率僅為1/14000。苯丙酮尿症極低的發病率導致患病人數少，使得Synlogic 產品對應的潛在市場規模極大受限。
但中國市場並不存在上述限制，據我國2018年5月發布的《第一批罕見病》數據顯示，苯丙酮尿症在我國平均發病率為1/11765，略高於美國，並且中國人口基數大使得潛在的患病人數也隨之數倍增加，因此苯丙酮尿症藥物的市場規模要遠遠高於美國。另外，由於Seres Therapeutics、Vedanta 、Synlogic成立時間較早，技術已較不新穎。
表8：國外微生態代表企業一覽
數據來源：企業官網，智銀全球生物醫藥項目庫
五、腸道微生態藥物國內代表公司分析
5.1 知易生物
知易生物成立於2013年，致力於活體生物藥（Live Biotherapeutics，LBPs）與二代益生菌（Next-generation Probiotics, NGPs）的研究與開發。公司擁有微生物與致病菌譜、新功能菌株分離與靶標確定、新活菌藥物、活性成分藥物開發的完整技術體系，以及從發現、臨床前到NDA的產業化平台。
圖25：知易生物發展歷程
數據來源：知易生物官網，智銀全球生物醫藥項目庫
2019年公司研發的SK08獲批進入臨床（生物製品1類新藥），是國內10餘年來首個批准進入臨床的口服活菌藥物，適應症為腸易激綜合徵（IBS）和潰瘍性結腸炎（UC）。SK08 活菌散聯合抗PD-1/L1 單抗治療晚期實體瘤的臨床試驗申請已獲得國家藥品監督管理局的批准，是國家藥品監督管理局首次批准活體生物藥用於腫瘤治療的臨床研究。
2021 年12 月7 日，知易生物的治療用生物製品1 類新藥SK10，獲得國家藥品監督管理局藥物臨床試驗申請受理通知書， 適應症為化療相關性腹瀉(Chemotherapy-induceddiarrhea, CID )。SK10 是國際上繼SK08之後第2個基於Bacteroides fragilis(脆弱擬桿菌)開發且進入臨床註冊階段的LBP候選藥物，適應症為化療相關性腹瀉（CID）。
表9：知易生物研發管線
數據來源：知易生物官網，智銀全球生物醫藥項目庫
5.2 未知君
未知君成立於2017年，專注於腸道微生物治療的AI製藥，旨在通過糞菌移植、配方菌等微生物治療方式，實現腸道及其他系統性疾病的緩解或治療。未知君共進行過5 輪融資，融資總規模在同行業領先。2021年底，公司完成總額近1 億美元的B 輪系列融資，創造近期國內微生物行業金額最高的融資之一。
表10：未知君融資
數據來源：未知君官網，智銀全球生物醫藥項目庫
2021年9月，公司「XBI-302」（FMT藥物）已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的新藥臨床試驗（IND）批准，可正式進入治療急性移植物抗宿主病的臨床試驗階段。
2022年1月，公司與Aurealis Therapeutics——一家致力於開發基於基因工程菌的突破性藥物的合成生物學公司達成合作，共同開拓合成菌AUP-16用於糖尿病足潰瘍（DFU）和其他適應症的治療潛力，布局合成生物學和基因工程菌藥物管線。
2022 年4月25日，未知君從Assembly Biosciences, Inc.收購已進入臨床階段的藥物管線M201項目。M201是一款基於對潰瘍性結腸炎相關的生物學機制和細胞調節機制的理解，通過精心設計的人體細胞體外模型和疾病的動物模型進行篩選和理性設計的配方菌藥物。預計在年內開始M201在美國的1b期臨床試驗。
表11：未知君研發管線
數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫
5.3 慕恩生物
慕恩生物成立於2019年，專注於將微生物資源商業化的創新型生物技術公司。公司目前已經發現、保存、鑑定腸道細菌物種1104個，建立全球極具競爭力、生物多樣性最高的超過15萬株的微生物菌種庫。除此之外，其擁有7個研發管線，2個即將進入臨床，覆蓋腫瘤免疫和代謝性疾病兩大適應症。目前公司已完成C輪融資，融資金額2億元。
圖26：慕恩生物融資歷程
數據來源：動脈網，智銀全球生物醫藥項目庫
MNC-168腸溶膠囊是慕恩生物首款進入臨床開發階段的活菌新藥。2022年3月31日，MNC-168治療晚期惡性實體瘤的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效的I期臨床研究已於獲得澳洲人類研究倫理委員會批准，是國內申辦方首次獲批活菌藥物單藥治療腫瘤患者的國際多中心臨床研究。
表12：慕恩生物研發管線
數據來源：慕恩生物官網，智銀全球生物醫藥項目庫
慕恩生物建立的Culture-to-Product平台，從微生物資源多樣性挖掘，到活性篩選、應用測試、劑型開發和工業化生產都擁有技術優勢。
圖27：慕恩生物技術平台
數據來源：知易生物官網，智銀全球生物醫藥項目庫
5.4 普瑞森
普瑞森成立於2016年，前身是由留美博士在美國矽谷創立的生物科技公司Precision Gene lnc，創始人具有豐富的中、美新藥研發經驗，是美國FDA批准的全球首款精準新藥Vermeurafenib的發明人之一。核心技術團隊包括計算生物學、分子生物學、微生物工程及質量法規等多方面人員組成，具有豐富的國際新藥研發經驗。
公司產品管線布局完整，涉及單菌株活體菌、多菌株活體菌、合成生物活體菌，有利於降低風險。管線涵蓋腫瘤免疫治療、炎性腸病（IBD）、PKU基因治療等領域，研發產品分別為PRS-217（腸癌/免疫治療）、PRS-207（IBD）、PRS-227（IBD）、PRS-307（PKU基因治療）、PRS-317（STING激動劑腫瘤免疫治療）。其中，PRS-217、PRS-207、PRS-227三個產品處於IND申報階段。
表13：普瑞森研發管線
數據來源：公司資料，智銀全球生物醫藥項目庫
公司積累數萬例微生物組數據及微生物組疾病計算模型，以及上千例具有新藥潛力的微生物菌株及其宏基因組數據；擁有完整的活體菌藥物開發技術體系；建立微生物藥物AI篩選平台(microDISCOVER)與合成生物學藥物技術平台 (microTARGET)。
5.4.1.微生物藥物AI篩選平台(microDISCOVER)
從大量微生物群落中經基因組分析及機器學習模型篩選出有治療作用的天然菌株。
圖28：微生物藥物AI篩選平台
數據來源：公司資料，智銀全球生物醫藥項目庫
技術優勢：
（1）獨創的微生物組測序分析技術：擁有多項測序、生物信息專利；已積累臨床數據 2 萬例，腸道微生物組 5 萬例。
（2）領先的機器學習模型：Random Forest訓練的微生物組-疾病關係模型, 上千株微生物全基因組。
（3）AI藥物計算篩選技術：採用分子對接、動態模擬等篩選技術，快速發現新靶點及先導藥物, 只需要1-2年。
圖29：微生物藥物AI篩選平台
數據來源：公司資料，智銀全球生物醫藥項目庫
5.4.2.合成生物學藥物技術平台 (micro TARGET)
利用微生物組學，生物信息學，合成生物學及轉化醫學等邏輯元件 設計開發精確靶向、安全可控的合成微生物藥物。
圖30：合成微生物藥物平台
數據來源：公司資料，智銀全球生物醫藥項目庫
技術優勢：
（1）基因工程活體菌藥物平台：精準改造功能菌株，精準遞送藥物或 mRNA ，開發革命性的活體菌藥物。
（2）Plug& Play 平台式技術：「即插即用」，可以用來表達多種有活性的藥物，精準打擊癌細胞：如免疫激動劑，解決PD-1等免疫治療的問題。
（3）能夠成為新一代藥物及基因治療載體，克服現有載體的不足，安全有效，成本低。
圖31：合成微生物藥物平台
數據來源：公司資料，智銀全球生物醫藥項目庫
5.5 國內微生態藥物代表公司對比
在研發管線方面，各公司各具特色。未知君、慕恩生物、普瑞森均有布局腫瘤領域；知易生物產品主要在胃腸道疾病領域；未知君管線涵蓋自閉症、GvHD領域；慕恩生物管線主要覆蓋代謝性疾病領域；普瑞森管線包括活體菌藥物多個類型，覆蓋腫瘤、胃腸道、代謝性疾病多個領域。
在技術平台方面，慕恩生物建立Culture-to-Product平台，擁有一定的技術優勢；普瑞森建立微生物藥物AI篩選平台(microDISCOVER)與合成生物學藥物技術平台 (micro TARGET)平台，藥物研發機制較為明確。
表14：國內代表公司一覽
數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫
六、普瑞森與對標公司Microbiotica比較
Microbiotica 成立於2016 年，是一家誕生於Wellcome Sanger研究所的生物科技新銳，專注於發現和研發生物標誌物以及基於微生物組的療法。2018 年，羅氏旗下基因泰克與Microbiotica達成5.34 億美元合作項目，共同發現、開發和推廣用於炎症性腸病（IBD）的生物標誌物、靶標和藥物。此外，Microbiotica的合作對象都屬於科研機構，如英國癌症研究中心、劍橋大學醫院等。
表15：Microbiotica研發管線
數據來源：Microbiotica官網，智銀全球生物醫藥項目庫
2022年3月，Microbiotica宣布完成 5000 萬英鎊（6700 萬美元）的 B 輪融資——迄今為止歐洲最大的微生物組相關融資。計劃在此次融資款項的支持下將兩款活體生物藥（LBTs）MB097和 MB310推進至1b期臨床研究階段，並擴大公司在新疾病領域的生物標誌物和LBT，以擴充管線組合。
MB097是PD-1/L1抑制劑（K藥、O藥、伊匹單抗、阿特珠單抗）免疫療法的增強劑；MB310是用於治療潰瘍性結腸炎的LBTs。
表16：Microbiotica研發管線
數據來源：Microbiotica官網，智銀全球生物醫藥項目庫
公司建立Microbiotica技術平台，該平台包括世界領先的微生物組培養物庫和參考基因組資料庫，先進的微生物組生物信息學和機器學習技術，以及從任何一個人（個性化細菌庫™）中分離所有腸道細菌的前所未有的能力。
綜合這些能力，該公司能夠全面分析大型臨床數據集，並識別與患者表型相關的特定細菌特徵。這些細菌特徵形成活細菌療法和藥物反應生物標記物的基礎。
圖32：Microbiotica技術平台
數據來源：Microbiotica官網，智銀全球生物醫藥項目庫
在技術平台層面，普瑞森與Microbiotica在藥物篩選平台方面有一定的相似之處，但普瑞森還擁有合成生物學藥物技術平台 (micro TARGET)平台，具有一定的技術優勢；
在研發管線層面，普瑞森布局多種LBP類型，管線覆蓋胃腸道、苯丙酮尿症、腫瘤等多個疾病領域，更具發展潛力。
表17：普瑞森與Microbiotica
數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫
七、行業的挑戰與機遇
7.1 行業的困境與挑戰
雖然已有大量微生物組研究表明疾病與人體微生物存在相關性，但要從這些描述性的信息剝離出LBP候選物是有難度的。大多數疾病的發病機制與微生物的因果關係尚未明確，要確定具體是某種或某類菌、代謝過程或細菌產物等起到關鍵性作用仍需要大量基礎研究。
目前 LBP的適應症逐漸由腸道相關疾病逐漸擴展至腫瘤、代謝性疾病甚至精神類疾病，對於這些腸外疾病，通常LBP並不會與疾病的靶器官直接接觸，而是通過觸發免疫效應或外膜囊泡傳遞效應物質等手段間接地發揮治療作用。在進行體外評價時，考察菌株與靶器官細胞或組織等的直接作用可能是不合適的，闡釋藥效機制亟需解決的難題之一。
7.2 行業的機遇與未來發展方向
隨著SER-109在 2022年遞交 BLA 全球 LBP領域即將迎來首個新藥上市的突破，這無疑給 LBP領域的研究者和投資者極大的振奮。而越來越多研究成果的發現和公布，也必將推動 LBP領域的快速發展。
腸道微生物在代謝、腫瘤、免疫等疾病領域具有相當的治療潛力。在臨床轉化的過程中，這要求企業能夠從分子水平的底層機理上回答腸道微生物科學性問題，努力推進腸道微生物擴大應用空間，推動行業發展。
近些年，腦腸軸（將胃腸道和大腦聯繫起來的雙向信號調節系統）的發現使人們愈發關注腸道微生物對精神疾病（阿爾茲海默症、抑鬱等）乃至人的記憶、思維、情緒的影響。針對腦腸軸開發的腸道微生物藥物將是當前解決難治性神經類疾病的新思路。
同時，如何研發針對適應症選擇合理、高效乃至個性化的菌群，這需要企業具備AI+平台研發能力，能否實現高精準性選擇菌株的能力也將成為腸道微生物公司長遠的競爭力的體現。
大量研究指出腸道微生物有望提升腫瘤免疫檢查點抑制劑療效，研發腸道菌群聯用靶向藥物治療癌症將成為整個行業的價值增長點。該方向要求公司具備同大型藥企合作的資源以及臨床驗證的能力。
附錄
附表1：國際處於臨床III 期的微生態藥物
註：NEC：壞死性小腸結腸炎；BV：細菌性陰道炎；CDI：艱難梭菌感染；GvHD ：移植物抗宿主病；AD： 特應性皮炎； FMT：糞菌移植。
數據來源：企業官網，Clinical Trial，智銀醫藥資料庫
附表2：國際處於臨床II 期的微生態藥物
註： IBD：炎症性腸病；UC：潰瘍性結腸炎；CD：克羅恩病；IBS：腸易激綜合徵。
數據來源：公司官網，Clinical Trial，智銀醫藥資料庫
附表3：國際處於臨床I 期的微生態藥物
數據來源：公司官網，Clinical Trial，智銀醫藥資料庫
（完）