環顧二戰後世界，崛起於資本主義世界之外的蘇聯成了美國霸權道路上最主要的障礙。而蘇聯與美國在戰後世界秩序的安排上也存在著嚴重的分歧。蘇聯計劃在東南歐建立一條「安全帶」，毗鄰蘇聯的小國如芬蘭、波蘭、羅馬尼亞、保加利亞、匈牙利、捷克斯洛伐克和南斯拉夫等必須是親蘇的，由蘇聯控制它們的軍事計劃和外交政策。與此相反，美國和英國希望這些東南歐國家成為親西方勢力，在蘇聯邊界上形成一條反共的「防疫地帶」。
針對美國遏制蘇聯的種種行為，1946年2月9日，史達林在莫斯科的一次選民大會上發表演說，指出只要資本主義制度存在，戰爭就不可避免，號召蘇聯人民做好戰爭準備。2月22日，美國駐蘇聯代辦喬治·凱南向國務院發回了一份8000字的電報，對戰後蘇聯及美國對蘇政策提出了全面的分析與建議。隨後，又署名X在1947年7月的美國《外交》季刊上發表《蘇聯行為的根源》，為美國政府製造了一整套遏制蘇聯的理論。
1946年3月5日，在美國密蘇里州富爾頓市的威斯敏斯特學院，英國前首相邱吉爾在杜魯門陪同下發表了題為《和平砥柱》（Sinews of Peace）的反共演說，宣稱橫跨歐洲的「鐵幕」已經落下，第一次公開發出了「冷戰」的信號。
1946年秋，希臘共產黨領導民主軍取得節節勝利，由英國扶持的右翼反動政府岌岌可危。1947年2月21日，英國政府在向希臘派出4萬軍隊，仍無力繼續對抗希臘共產黨的強勁攻勢，請求美國從4月1日起接管英國在東地中海承擔的抵抗共產主義的義務。3月12日，杜魯門行文國會，宣稱世界已經分成了「自由世界」和「極權政體」兩個敵對的營壘，要求國會立即撥款4億美元援助希臘和土耳其抵抗「共產主義的嚴重威脅」，進而在該地區建立美國勢力的前哨陣地和「抵抗蘇聯侵略的屏障」。這篇反共檄文後來被稱為「杜魯門主義」。
東地中海是連接大西洋和印度洋的戰略要道，也是扼守歐、亞、非三大洲的海上交通咽喉，過去一直是大英帝國生存攸關的「海上生命線」，如今卻拱手讓與美國，標誌著資本主義世界的霸權已經從大英帝國的手中徹底地移交給了美國。而杜魯門主義的提出也宣告了美蘇戰時聯盟的正式破裂，反蘇反共的「冷戰」公開確立為美國的國策，並且從此支配了美國外交政策近1/4個世紀。
1947年6月5日，美國國務卿喬治·馬歇爾在哈佛大學的學生畢業典禮上發表演講，正式提出了為奪取全球戰略重點歐洲而援助歐洲復興經濟的所謂「馬歇爾計劃」。馬歇爾計劃是杜魯門主義的自然延伸，既在政治上抑制西歐的共產主義運動、遏制蘇聯的影響，又能在經濟上為美國的過剩資本和生產能力重建海外市場。
歐洲各國立即對馬歇爾演說做出強烈反應。1947年7月12日，英、法、奧、比、荷、盧、意、瑞士、瑞典、丹麥、挪威、冰島、希臘、土耳其、葡萄牙和愛爾蘭等16國召開了巴黎經濟會議，並成立常設聯合機構——歐洲經濟合作委員會，後改為歐洲經濟合作組織。9月22日，上述國家正式聯合要求美國在4年內提供224億美元援助和貸款。12月9日，杜魯門提議國會在1948～1952年間撥款170億美元支持歐洲復興計劃。1948年4月3日，杜魯門簽署國會通過的《歐洲復興法》，並設立經濟合作署，負責執行馬歇爾計劃。
隨後到1952年6月底，美國共撥出131.5億美元，其中英國得到32億美元，法國得到27億美元，義大利得到15億美元，西德獲得13.9億美元，收穫最少的冰島得到2900萬美元。在馬歇爾計劃的援助下，歐洲度過了戰後最困難的時期，經濟開始復甦。1948～1952年間，西歐國民生產總值增長了25%，工業生產上升了35%，農業生產也提高了10%。同時，馬歇爾計劃還推動了西歐國家的經濟聯合，為20世紀50年代末建立歐洲經濟共同體和實現西歐一體化奠定了基礎。
馬歇爾計劃也為美國在經濟上控制西歐鋪平了道路。通過與受援的西歐國家簽訂各類協定，逐步消除了西歐的關稅壁壘，為美國商品和資本對西歐的輸出打開了門戶。事實上，戰後西歐也成了美國最大的出口市場和海外投資最多的地區。
美國扶持西歐的行動不可避免地引發了與蘇聯的矛盾。1947年底，美國不顧蘇聯等國的抗議，拉攏英、法、荷、比、盧在倫敦召開重建德國會議，商議成立獨立的西德政府。1948年3月20日，被排斥在外的蘇聯憤然退出盟國對德管制委員會。從4月1日起，蘇聯開始在柏林實行交通限制。6月18日，美國操縱西德實行單獨的貨幣改革，公開分裂德國。6月19日，蘇聯宣布對西方國家進入柏林的水陸交通和貨運全面封鎖，美、英、法與蘇聯之間的直接軍事對峙在柏林地區形成，戰後第一次冷戰高潮出現。