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全球主要核酸藥物遞送系統
核酸藥物是生物醫藥發展的熱門前沿領域，包括反義核酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）等，是基因治療的一種形式，核酸藥物有望成為繼抗體藥物後的第三代生物技術產業浪潮，核酸藥物給藥系統為投資重點，腫瘤精準治療成其中最大的賽道。目前全球主要核酸藥物遞送系統為脂質體納米顆粒（LNP）、N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、以及國內聖諾製藥的多肽納米粒(PNP)。但這些遞送系統無特異性靶向或僅為肝靶向，為了拓展其適應症，全球科學家正在不斷優化核酸藥物的遞送技術。
多肽的特殊優勢
多肽具有分子量小、免疫原性低、特異性好、腎排泄等特點，兼具大分子與小分子的優勢。多肽靶向功能可在多個應用場景發揮作用。
相比目前的抗體靶向性，多肽改造環化後其親和力也達到了nM級別，再者內吞效率也不是完全與親和力相關，多肽內吞後也需要解離。相比抗體多肽生來就具有天然優勢，包括分子量小、可任意非天然胺基酸改造來延長半衰期，與抗體分子量相差將近150倍，那麼注射劑量差異是相當可觀的。這對於雜質控制及降低副作用優勢極其明顯。
那麼多肽與小核酸偶聯的多肽偶聯物（PDC)會擦出怎樣的火花呢？
表1 全球多肽核酸偶聯物研究情況
Ionis與Bicycle
多肽偶聯物（PDC）平台
Ionis與Bicycle在多肽核酸領域的合作獨具特色，兩者合作建立ASO/peptide platform，雙方合作主要基於轉鐵蛋白受體（TfR1）。
Bicycle篩選的雙環肽特異性高，只靶向TfR1，與TfR2無結合活性。因此可以作為靶向肝臟以外組織，適應症得到進一步拓展。TfR1作為在BBB上和肌肉細胞表面特異性高表達的受體，註定在諸多神經系統疾病和罕見病方面有所作為，價值巨大。
另外Bicycle篩選的雙環肽特異性除表現在不與TfR2結合，還具有一個非常明顯的優勢，它也不是轉鐵蛋白的結合表位，因此不會影響其對鐵離子的轉運。
Alnylam與PeptiDream
多肽偶聯物（PDC）平台
2021年7月30日，Alnylam與PeptiDream達成22億美元合作協議,開發多肽-siRNA偶聯藥物。Alnylam是全球siRNA細分領域龍頭，從其公布的藥物遞送技術來看，從已批准上市的僅肝靶向的GalNAc，逐步向多肽核酸遞送系統發揮發展，技術平台的迅速疊代，是生物技術日新月異的發展態勢的一個縮影,可見多肽作為小核酸藥物遞送方面極具優勢。
Entrada Therapeutics
多肽偶聯物（PDC）平台
Entrada Therapeutics內體逃逸載體（EEV™）平台使用的多肽偶聯物攝取率達90%，內涵體逃逸率近50%，而未偶聯的核酸攝取非常有限，且內涵體逃逸率低於2%。有限的藥物攝取與極低的內涵體逃逸率可能需要高劑量用藥，但高劑量可能導致全身劑量相關的毒性。
Entrada公司作為遞送的多肽具有以下特點及優勢：
1、環肽結構延長了多肽的半衰期並增強其穩定性。
2、CPP具有透過磷脂雙分子層的特性，因此可廣泛作用於各種細胞。
3、獨特的化學結構改善了藥物的攝取和內涵體逃逸。
因此當多肽遇上小核酸會擦出不一樣的火花，高攝取率，高內涵體逃逸率，這也是核酸藥物發揮強大作用的關鍵。
總 結
目前已上市的核酸藥物遞送採用的技術無法解決特定組織的靶向性問題，多肽作為靶向遞藥系統則是一股清流，他可解決許多其它遞送系統無法解決的問題。
非天然胺基酸的化學修飾，極大的提高了多肽藥物在體內的半衰期，環肽技術發展增加了多肽結構的剛性、環肽與靶蛋白接觸面積大增強其親和力，PDC藥物具有強力的腫瘤穿透性、無免疫原性、腎代謝等特點,相信多肽核酸偶聯物（PDC）具有更廣闊的臨床應用價值。
多肽核酸偶聯物未來可期！
關於智肽生物
上海智肽生物科技有限公司成立於2021年8月，註冊於張江科學城。公司已形成「新技術（AI+類器官晶片）+多肽遞藥系統創新技術平台」；公司專注方向為多肽偶聯物及活性多肽，公司前期開發目標為新型靶向腫瘤治療創新藥物，發現和創造臨床價值。公司創始團隊特點為「科企家」團隊。公司創始人董志超先生曾任復星醫藥（600196.SH）副總裁、張江創新研發基地總經理；曾在多家生物、化學、天然藥物製藥企業擔任董事長、總經理（CEO）等職務，曾在第二軍醫大學從事8年教學科研工作；董志超工作期間曾負責20餘個新藥的立項、研發及上市。創始合伙人陳昌發曾任中國醫藥工業研究總院新藥組課題組長、PI。曾負責多個多肽藥物設計開發及產業化工作。創始人團隊經驗豐富，專業覆蓋面全，同時有超過50個產品的研發至申報上市、銷售經歷。公司擁有多項多肽小分子偶聯物、多肽siRNA偶聯物智慧財產權，公司管線涵蓋靶向腫瘤治療、腫瘤轉移及耐藥、補體抑制劑等方向。
公司目前處於快速發展期，歡迎各位優秀人才加盟智肽生物！
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參考：
NMPA/CDE；
藥融雲數據，www.pharnexcloud.com；
Advancesin oligonucleotide drug delivery. Nature Reviews DrugDiscovery .19, 673–694 (2020)；
Understanding Cell Penetration of Cyclic Peptides.；
https://www.entradatx.com/platform；
https://www.peptidream.com；
https://www.bicycletherapeutics.com/；
智肽生物,陳昌發.多肽偶聯物（PDC）會是下一個風口？一文解讀全球熱點在研PDC及其技術.生物製藥小編 .2021.12.27；
RNAi先驅藥企：Arrowhead數箭齊發，布局緊湊;
siRNA療法，大有可為—設計及遞送;
創新藥深度研究系列五-星火燎原，核酸藥崛起的前夜.光大證券，2021.12.29；等等。