在斯皮塔米尼斯死後以及他與巴克特里亞貴族之女羅克珊娜結婚之後，認為已經鞏固中亞的統治，開始把目光轉向印度次大陸。他要求原本臣屬於波斯帝國統治下的健馱邏地區印度各首領來覲見他並向他臣服，此舉卻只有塔克西拉的國王塔克西萊斯回應。其他印度山地部族如阿斯帕西亞（Aspasioi）和堪波佳斯（Kambojas）地區的阿薩西尼亞人（Assakenoi）拒絕臣屬[133]。當亞歷山大往印度方向進軍時，塔克西萊斯匆忙地來向他晉見，他的王國位於今日巴基斯坦從印度河到傑赫勒姆河之間，他除了呈上許多禮物外，還把自己的軍隊納入亞歷山大遠征軍的附屬部隊中。亞歷山大大帝不僅讓他繼續保持國王頭銜、領土、他送的禮物，還送他一個衣櫃的波斯禮服，以及金、銀飾品、30匹良馬、1000塔蘭同重的黃金。
前327/326年冬季，亞歷山大讓他的大軍分成兩個部分，其中一部分由佩爾狄卡斯和赫費斯提翁率領，在塔克西萊斯的協助下先行準備建造橫渡印度河的橋樑和備妥全部遠征軍所需要的各式軍需品。亞歷山大親自率剩下一半軍隊征討庫納河河谷的阿斯帕西亞人、潘吉克拉河河谷的古拉亞人（Guraeans）、斯瓦特河河谷和布內爾河谷的阿薩西尼亞人[134]。其中，在一場與阿斯帕西亞人的激鬥之中，亞歷山大遭到標槍刺傷肩膀，最後此戰阿斯帕西亞人終究敗北。隨後亞歷山大轉戰阿薩西尼亞人，雙方接連在馬薩伽（Massaga）、歐拉（Ora）、阿爾諾斯（Aornos）發生激烈戰鬥[133]。
最先的馬薩伽圍城戰在短短几天的血戰後就被攻陷，此役亞歷山大因箭矢傷到腳踝。根據古羅馬歷史學家庫爾蒂烏斯記載，亞歷山大不僅把馬薩伽城居民全都屠殺，還摧毀整個城市建築，夷為平地[135]，歐拉城也遭遇類似的屠城情形。在馬薩伽和歐拉遭到攻陷之後，阿薩西尼亞人逃向山區，逃往阿爾諾斯山上堅守，亞歷山大緊隨追擊，並在激戰四天後攻陷這座戰略要地[133]，征服阿薩西尼亞。完成後，亞歷山大率軍與赫費斯提翁合軍，渡過印度河並在塔克西拉接受國王塔克西萊斯的款待
接著亞歷山大帶著塔克西萊斯的援軍繼續進軍進攻國王波羅斯的王國，波羅斯的領土大致在旁遮普地區，前326年雙方進行了一場大型會戰希達斯皮斯河戰役。這是亞歷山大首次面臨一支擁有龐大戰象的印度軍隊，透過巧妙的渡河策略和戰術，亞歷山大最後以勝利坐收，波羅斯戰敗被俘[136]。
此戰亞歷山大敬佩波羅斯戰場上的勇氣，不僅釋放波羅斯還繼續讓他保有自己的王國，收為屬國，甚至亞歷山大還把其他鄰近地區交給波羅斯管理。亞歷山大多是以此模式來選擇當地貴族來幫助自己統治[137]，如先前的塔克西萊斯，希達斯皮斯河戰後亞歷山大安排波羅斯和塔克西萊斯這兩位宿敵和解，並因之前塔克西萊斯熱情的向亞歷山大表示臣服，以及協助準備遠征軍進軍所需物資以及船隻，亞歷山大不僅讓塔克西萊斯統治原有的王國，還讓他統治希達斯皮斯河和印度河之間的地區。甚至在亞歷山大安排的總督腓力死後，亞歷山大讓塔克西萊斯接管腓力部分轄區，前323年亞歷山大去世之後，塔克西萊斯的領地在特里帕拉迪蘇斯分封協議得到持續認可。
希達斯皮斯河戰後亞歷山大在希達斯皮斯河兩岸建造兩座城市，分別命名為布西發拉斯和尼西亞，其中布西發拉斯是為了紀念他的愛馬布西發拉斯而命名的，它大約死於這段時期[138]。尼西亞則是戰場大致位置，名字意味著希臘語的「勝利」，位置約是今日巴基斯坦的小鎮蒙（Mong）[139]。