自第一三共的DS-8201引爆ADC賽道以來，眾多玩家蜂擁而入。
雖然ADC藥物研發壁壘更高，但也不可避免的卷了起來。在這種情況下，如何通過差異化打法破局，並鞏固自身優勢，無疑值得考慮。
那麼如何做到差異化？聯合用藥為我們提供了一種解題思路。
理論上，ADC能夠和免疫檢查點抑制劑、化療、抗血管生成劑等多種療法聯合用藥，且還有1+1＞2的可能。
相比於單藥的人山人海，ADC聯合用藥還是一塊待開墾的肥沃土地。如何在眾多選擇中找到最佳搭檔？
考驗各大藥企實力的時候到了。
/ 01 /
ADC+免疫抑制劑，
最火熱的聯合療法戰場
DS-8201已經證明了ADC單藥的炸裂效果，不過ADC的想像空間還不僅限於此。單藥之外，聯合療法也具備極大想像空間。
目前，不僅是海外巨頭，包括國內的榮昌生物、恆瑞醫藥、科倫藥業、瓴路藥業等多家藥企，均開展了ADC藥物聯合療法的探索。
最為火熱的路線是ADC聯合免疫檢查點抑制劑，這也是ADC聯合療法的主戰場。原因不難理解，ADC藥物與免疫檢查點能夠相輔相成。
我們知道，PD-1/PD-L1、CTLA-4等多種免疫抑制劑的發展，開啟了免疫治療的新時代，但各類免疫抑制劑總體效果並不盡如人意。例如，PD-1單藥效果相對有限，大部分癌種僅有20%-30%的患者存在免疫應答。
問題出在腫瘤微環境上。根據腫瘤微環境的不同，我們可以將腫瘤分為冷腫瘤和熱腫瘤。
其中，熱腫瘤包含大量的浸潤T細胞，對免疫檢查點抑制劑有著更高的響應率，而冷腫瘤則相反，對免疫檢查點響應率較低。
所以，要想增加PD-1響應率，就要增加對這些免疫冷腫瘤的浸潤，或將「冷」腫瘤轉化為「熱」腫瘤。
目前看，ADC就具備加熱腫瘤的能力。有臨床試驗發現，第二代ADC藥物T-DM1和CTLA-4/PD-1單抗的聯合治療，能夠同時觸發先天性和適應性免疫，導致大量的T細胞浸潤。
此外，ADC還可以誘導免疫原性細胞死亡。免疫原性細胞死亡是一特殊的細胞死亡形式，能夠刺激免疫反應，針對死亡細胞所表達的抗原產生相應的免疫應答。
這一細胞死亡形式用在癌細胞身上，就會在殺死癌細胞的同時，誘導抗癌免疫和形成免疫記憶。這樣一來，在沒有任何額外治療的情況下，人體也能夠抵抗腫瘤復發的挑戰。
而ADC介導的免疫原性細胞死亡和腫瘤浸潤淋巴細胞的募集，能促進免疫效應細胞對免疫冷腫瘤的識別、活性。
並且，在ADC藥物促進免疫治療活性的同時，免疫檢查點抑制劑也能增強ADC藥物的活性。一項在小鼠中進行的臨床試驗表明，CTLA-4單抗可以增強ADC對乳腺癌的殺傷力。
這正是ADC能夠與免疫抑制劑互相成就的基礎，也是吸引各藥企入局的關鍵。
/ 02 /
「亦正亦邪」的聯合療法，
突圍還需更多探索
當然，上述也僅是基於理論基礎來說明ADC+免疫抑制劑聯合療法的潛力。在醫藥研發領域，理論與現實之間，往往存在著一道道需要跨越的屏障。
ADC藥物與免疫抑制劑聯合用藥的探索，在臨床中的實際情況也必然會極為複雜。
在一些臨床試驗中，ADC與免疫檢查點抑制劑聯合的確收穫了1+1＞2的效果。比如，在一項評估K藥與第二代ADC藥物T-DM1聯用治療晚期乳腺的一期臨床試驗中，聯合療法就展示了可喜的效果。
這項試驗入組了20名經曲妥珠單抗聯合紫杉烷治療無效後的晚期轉移性乳腺癌患者。
在接受T-DM1聯合K藥的治療後，在PD-L1表達＜1的亞組中患者客觀緩解率達到29%，中位無進展生存期為 2.9個月，而PD-L1表達≥1的患者，客觀緩解率則達到了33%，中位無進展生存期為8.7個月。
不過，並非所有ADC與免疫檢查點聯合都能收穫更好的效果。
在一項名為KATE2的臨床試驗中，PD-L1與T-DM1的聯合使用，就沒能夠給晚期乳腺癌患者帶來更好的療效。
在這項實驗中，與單獨使用T-DM1相比，PD-L1與T-DM1的聯合方案給HER2陽性乳腺癌患者的總生存期帶來的提升有限，在無進展生存期上也沒能顯示出益處。並且，PD-L1與T-DM1聯合療法的嚴重不良事件發生率更高，還出現了患者因為不良事件而停藥的情況。
這種1+1＜2的情況也並不是個例。
在另一項ADC藥物Teliso-V聯合O藥治療c-Met陽性NSCLC患者的臨床實驗中發現，雖然臨床試驗達到了安全性和抗腫瘤活性的主要目標，但聯合療法在總客觀緩解率上的表現卻並不理想。
在這項臨床試驗中，Teliso-V+O藥聯合療法的客觀緩解率僅為7.4%，還不及K藥單藥或者Teliso-V單藥的客觀緩解率。
至於為什麼會出現1+1＜2的結果，目前尚未有明確答案。
實際上，對於二者聯合用藥的機制也仍未完全研究清楚，如何讓聯合用藥發揮更好的效果還需要更多的探索。
/ 03 /
誰是ADC的良配？
有待時間給出答案
根據現有ADC藥物的效果來看，理論上在聯合療法方面具備多個改進方向，例如增加ADC向組織輸送能力、調節抗體靶蛋白表達、促進抗腫瘤免疫等。
也正因此，在免疫抑制劑聯合療法之外，也有諸多藥企開展其它方向的嘗試。例如，ADC聯合抗血管生成劑，目前來看也是聯合用藥的可行思路。
我們知道，血管生成是實體瘤增殖的必要過程，其中內皮生長因子 (VEGF) 更是腫瘤血管生成方面的重要幫凶。
這也會阻礙ADC藥物向腫瘤組織遞送，從而影響治療效果。所以，抗血管生成藥物和ADC藥物的聯合用藥，將會起到1+1大於2的效果：
抗血管生成藥物能夠使腫瘤血管正常化，從而改善ADC向腫瘤組織的遞送，增強ADC的細胞毒性作用。
目前，已經有ADC藥物在進行與抗血管生成劑聯用治療癌症的臨床試驗。
比如Mirvetuximab soravtansine（MIRV），這是ImmunoGen公司開發的首個靶向葉酸受體α（FRα）的ADC藥物。
在名為FORWARD II的1b期臨床試驗中，在FRα陽性的患者中評估了MIRV與VEGF抑制劑貝伐珠單抗聯合用於卵巢癌的效果。
初步臨床數據顯示，6例患者出現客觀反應，總體客觀緩解率為43%；在對33名FRα高表達腫瘤患者的亞組分析中，確認的客觀緩解率更高為61%。
這一臨床數據也初步說明，MIRV與貝伐珠單抗的組合對復發性卵巢癌患者具備治療潛力，特別是在腫瘤表達高水平FRα的患者中。
當然，正如上文所說，ADC聯合療法的搭檔選擇方向較多，也不僅限於免疫檢查點抑制劑和抗血管生成劑。目前仍有多種ADC搭檔仍然在探索中，ADC聯合化療也是一個熱門的搭配。
比如羅氏靶向CD79b的ADC產品 Polivy通過聯合化療，Polivy在一線治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者的3期臨床試驗中達到主要終點。
與標準治療相比，聯合療法給患者的無進展生存期帶來了顯著改善。這也是近年來，首個相對於標準療法出現改善的治療方案。
除此之外，ADC還有一些新穎的搭配。
比如，使用針對ADC靶點的不可逆激酶抑制劑泛HER抑制劑來那替尼，與靶向HER2 ADC聯用，能夠刺激抗原內化從而加強ADC的內吞作用和活性；
再比如，通過對抑制MAPK通路導致受體酪氨酸激酶AXL上調，從而增強AXL靶向ADC針對黑色素瘤細胞系的活性。
但目前圍繞這些聯合療法的臨床探索較少，還需要更多的臨床驗證，才能發現誰是ADC的最好選擇。
換言之，相比於ADC單藥，ADC聯合療法仍然存在著許多的未知，也存在著更多的可能性。對於國內藥企來說，在擁擠的ADC市場想要突出重圍，考慮嘗試開拓ADC聯合療法，或許也能帶來意想不到的效果。