大腸桿菌（Escherichia coli）是一種「知名」的條件致病菌。在一定條件下，例如，當食用了不乾淨的食物，或濫用抗生素導致免疫力下降時，就可能會因為這種細菌導致一系列疾病症狀。但在大多數情況下，作為腸道內的常駐大菌，大腸桿菌通常是無害的，而且還會在維持腸道菌群穩態方面發揮有益的作用。
眾所周知，腸道微生物組（腸道菌群）是人體內最大的細菌「蓄水池」。這些小小的微生物在做著細胞所不能做的事情，例如消化纖維和產生有益健康的營養素等。同時，它們也在影響宿主一系列人生理和精神疾病。
越來越多的研究證實，許多疾病均與腸道菌群穩態失調或功能障礙有關，包括肥胖、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、多囊卵巢綜合徵、炎症性腸病和癌症等。即使在不涉及腸道菌群的疾病中，這個龐大的生態系統也提供了可以改變病理學的重要靶點。
長期以來，通過改造腸道細菌來治療，甚至可能治癒疾病的活細菌療法（LBT）已經引起了科學家們的極大興趣。然而，幾十年來，LBT在腸腔環境中的生存仍面臨了巨大挑戰。到目前為止，還沒有一種方法能證明LBT可以長期定植以改善宿主生理或病理學。
2022年8月4日，發表在《Cell》上的一項新的概念驗證研究中，來自加州大學聖地亞哥分校的研究團隊突破了這個關鍵障礙，他們設計了來自小鼠和人類腸道的天然大腸桿菌，然後將修飾過的工程原生細菌植入小鼠體內後誘導了持續性的生理變化，從而改善了動物糖尿病等慢性病理狀態。
此前，合成生物學家們在實驗室中對細菌進行基因改造，以讓它們執行各種生物功能，但一旦回到腸道，工程細菌就成了「薛丁格的細菌」，結果基本上就是沒有結果。因為腸道菌群對「外來客」來說是一個充滿敵意的環境。因此，植入的工程細菌無法與個體的原生菌群競爭，從而限制了治療效果。
因此，科學家們決定對原生大腸桿菌採取特洛伊木馬的策略：直接改造來自宿主的原生大腸桿菌，然後再將其「回歸」。與實驗室培養的細菌菌株不同，這種天然的大腸桿菌一旦經過基因工程修飾再植入回小鼠體內後，就可以在腸道中有自己的「一席之地」，並發揮著科學家們所賦予的功能。
從理論上講，原生細菌可以最大限度地適應宿主腔內環境，從而繞過了幾乎所有定植面臨的障礙，使其成為傳遞基因的理想工程細菌。
在這項新研究中，研究人員首先從實驗小鼠的糞便樣本中提取了天然大腸桿菌，並從中鑑定出一種遺傳上易馴化的菌株，然後通過基因工程修飾使其表達兩種關鍵蛋白，一種是在膽汁酸代謝中具有重要作用的膽汁鹽水解酶（BSH）；另一種是抗炎因子白細胞介素10（IL-10）。然後，他們將經過修飾的天然細菌重新植入小鼠腸道。
在經過一次植入後，研究人員在2型糖尿病小鼠的整個腸道中都發現了攜帶BSH的大腸桿菌。重要的是，它們在宿主的整個生命周期中都能保持活性，從而改善了動物的多種代謝系統，包括胰島素敏感性和葡萄糖耐量、脂肪和產熱，以及免疫力。
與需要多次植入的非原生實驗室工程菌株相比，一次植入原生工程大腸桿菌治療就能有如此顯著的改進。
此外，研究人員還對從人類接受內窺鏡檢查的志願者腸道多個區域的活檢中分離出大腸桿菌菌株，進行了類似的修飾，並證明這是一種可以轉化給人類的治療慢性病和遺傳疾病的方法，但還需要進一步研究來確定工程化天然細菌在人類宿主中長期定植情況。
研究人員表示，雖然他們已經展示了實質性的成果，但改造原生細菌也帶來了另一些挑戰。因為天然細菌對修飾具有很強的抵抗力，這是它們先天防禦機制的一部分。實驗數據表明，將基因插入原生細菌的成功率比使用實驗室菌株的成功率低了差不多100倍。不過，該團隊已經在優化這一過程。
該研究通訊作者、加州大學聖地亞哥分校醫院的胃腸病科專家Amir Zarrinpar教授說：「現在有許多新的基因工程工具可以讓他們更有效地改造這些細菌。總之，我們對這個療法抱有很大希望，它可能會為微生物組治療領域開闢新天地，從而影響許多不同的慢性病和遺傳疾病。」
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.050