熙寧二年（公元1069年），剛即位不久的宋神宗為改變北宋當時積貧積弱的困境，召王安石入京，並任命其為參知政事（相當於副宰相）主持變法。
變法本身出發點是好的，但因為觸犯了保守派利益，再加上新任命的許多新黨官員在執行新法時走了樣，因此遭到舊黨派的極力攻擊。而作為舊黨勢力中的重要人物，蘇軾也上書宋神宗陳述新法中的各種弊端。但此舉惹怒了王安石，就讓御史彈劾蘇軾的過失。蘇軾於是就自請離京做官，並於熙寧四年（公元1071年）改任為杭州通判。
此後蘇軾又輾轉在密州（山東諸城）、徐州等地任知州，在地方為官的蘇軾也沒閒著，時不時地就寫點東西抨擊一下新法。宋神宗元豐二年（公元1079年）四月，蘇軾被調任為湖州知州。到任後，蘇軾按慣例給皇帝寫了封《湖州謝表》，結果就是這個謝表被御史們盯上，引出了北宋的最大的文字獄-烏台詩案（烏台即御史台，因漢代時御史台外柏樹上有很多烏鴉，所以人稱御史台為烏台）。
謝表中除了感謝宋神宗皇恩浩蕩之外，還加了這麼一句話：「陛下知其愚不適時，難以追陪新進；察其老不生事，或能牧養小民。」意思就是，陛下知道我愚昧不能與時俱進，不適合留在朝中和新進的變法派共事；同時又看我年齡大了，不生事，或許能調到地方做個管理百姓的小官。這本身是一句發牢騷的話，但倒霉就倒霉在此時正是新舊兩黨競爭最為激烈的時候，蘇軾的這個謝表就被新黨派官員們抓住了把柄。
同年七月，御史中丞李定及其他御史官員何正臣、舒亶等人接連上書彈劾蘇軾，彈劾其攻擊朝政、誹謗新法。支持變法的宋神宗勃然大怒，立即派人馬不停蹄地趕往湖州將蘇軾押解赴京，隨後關入了御史台的監獄。
新黨官員們並沒有放過這麼好的機會，不僅是謝表，御史們還從蘇軾的詩集裡搜出了大量的「罪證」。如蘇軾的《山村五絕》中「豈是聞韻解忘味，邇來三月食無鹽」是諷刺鹽法，「贏得兒童語音好，一年強半在城中」是諷刺青苗法等等。
更要命的是，舒亶等人讓宰相王珪檢舉蘇軾的《王復秀才所居雙檜》一詩中「根到九泉無曲處，世間唯有蟄龍知」，認為詩中說樹根在地下的曲直只有蟄伏在地下的龍才知道，龍就是指天子，既然龍在地下，那在地上的蘇軾是什麼？幸好宋神宗並沒當回事，再加上朝中另一宰相章惇也解釋道，龍不一定指天子，比如諸葛亮就號稱臥龍。這才堵住了王珪等人的嘴。
不過怎樣，此時朝堂之上充斥著「倒蘇」之聲，而且連蘇軾的親友，像蘇轍、司馬光，甚至連已經去世的歐陽修都受到了牽連，共計數十人因此案或貶或被罰。
蘇軾在獄中等待判決時，長子蘇邁每天都去監獄送飯，因為父子不能直接見面，便約定，如果朝廷判決死刑的話，便送一條魚好讓其早做心理準備。恰巧有一天蘇邁因事不能親自去送，便委託一位親友去代勞，但是忘了告訴這位親友約定的事。親友想到蘇軾愛吃魚，便在送的飯菜里加了一條熏魚，蘇軾接到飯菜後大驚失色，認為自己凶多吉少了，便在獄中寫了兩首絕命詩給弟弟蘇轍。
「聖主如天萬物春，小臣愚暗自亡身。百年未滿先償債，十口無歸更累人。是處青山可埋骨，他年夜雨獨傷神。與君世世為兄弟，更結來生未了因。」
「柏台霜氣夜淒淒，風動琅璫月向低。夢繞雲山心似鹿，魂飛湯火命如雞。額中犀角真君子，身後牛衣愧老妻。百歲神遊定何處？桐鄉應在浙江西。」
就在蘇軾下獄時，朝堂上與蘇軾政見相同的大臣元老們紛紛上書請求赦免，而且連變法派里的一些有識之士也為其求情。比如當時已閒居金陵（今南京）的王安石就上書宋神宗，認為「聖朝不宜誅名士」。連當時重病在床的曹太后也為其求情。幸好宋神宗素來也欣賞蘇軾的才華，並沒打算殺他，便下旨將蘇軾貶為黃州（今湖北黃岡市黃州區）團練副使。至此烏台詩案才告一段落。
烏台詩案可以說是蘇軾人生中的一個重要轉折點，在此之前，蘇軾的詩詞大多是以豪邁風格為主，比如《江城子·密州出獵》裡「老夫聊發少年狂，左牽黃，右擎蒼，錦帽貂裘，千騎卷平岡。」反映了他在仕途上積極進取的心態。而在經歷過幾個月的獄中生活後，蘇軾的詩詞風格更多偏向於對人生及自然的感悟。在黃州期間，蘇軾寫下了《赤壁賦》、《後赤壁賦》和《念奴嬌·赤壁懷古》等名作，同時還帶領家人在黃州城東的一塊坡地開墾出了數十畝的良田，這塊坡地就是大名鼎鼎的東坡，蘇軾也由此自號「東坡居士」。
公元1085年，宋哲宗即位，因其年幼，由高太后臨朝聽政。由於高太后牴觸新法，便啟用司馬光為首的一大批舊黨，並全面廢除新法。剛被提拔回來的蘇軾又認為新法也有部分可取之處，不宜全面否定，同時抨擊了舊黨的一些腐敗現象，結果又被舊黨排斥，只得再次申請外調。而當宋哲宗親政後，新黨再次掌權，被認為是舊黨派的蘇軾又一次遭到貶謫，於紹聖元年（公元1094年）六月，貶為寧遠軍節度副使，隨後再次被貶至惠州（今廣東惠州）。
紹聖四年（公元1097年），蘇軾被貶到了海南儋州，以當時海南艱苦的環境，這幾乎相當於是流放了。直到元符三年（公元1100年），宋徽宗即位，朝廷大赦，蘇軾才被復任為朝奉郎召回京。次年七月，蘇軾在北歸途中病逝於常州，享年六十五歲。
最後，以我最喜歡一首蘇軾的詞《定風波·莫聽穿林打葉聲》做結尾吧：
序：三月七日，沙湖道中遇雨，雨具先去，同行皆狼狽，余獨不覺。已而遂晴，故作此詞。
莫聽穿林打葉聲，何妨吟嘯且徐行。竹杖芒鞋輕勝馬，誰怕？一蓑煙雨任平生。
料峭春風吹酒醒，微冷，山頭斜照卻相迎。回首向來蕭瑟處，歸去，也無風雨也無晴。