公元前281年，楚國突然派多位使者出使列國，推動山東六國再度合縱以抗秦。
列國攻齊之時，楚國與眾不同，選擇與齊結盟，是唯一支持齊閔王的國家。可惜後來淖齒頭腦發熱，虐殺了齊閔王，使得齊人集體反楚，在殺死淖齒後，擁立太子法章成為新王。列國反齊之際，楚國就站在了天下諸侯的對立面；現在連齊國都已反楚，楚國憑什麼再來合縱？
當前，曾經與秦國共同稱帝的齊國，正被燕人攻占了大部分領土，生死難料。三晉雖然與燕、秦聯手，共同參與了濟西之戰，但自那以後三晉也屢受秦軍侵擾，深受其害。或許正因天下格局大亂，楚人才想到要趁機火中取栗。
在勸說楚頃襄王合縱時，詹何就把東周列國比作鳥：「秦國、魏國、燕國、趙國，像是小雁；齊國、魯國、韓國、衛國，像是小野鴨；鄒國、費國、郯國，邳國，就像是小鳥。看到這些鳥兒，該怎麼射取呢？」
停頓一會後，詹何詳細地敘述了自己圖謀天下的戰略規劃：「大王早晨張弓射取魏國大梁（今河南開封西北）的南部，射傷它的右臂而徑直連帶到韓國，那麼中原國家間的交通就要斷絕了，上蔡（今河南上蔡）所屬郡縣將不攻自破；再轉身射下圉城（今河南杞縣）的東部，肢解魏國的左肘，接著往外射擊定陶（今山東菏澤市定陶區），那麼魏國東部就將被迫放棄，大宋（今河南商丘及今安徽碭山一帶）、方與（今山東嘉祥南一帶）兩郡就可以奪取了。魏國二臂已斷，就可正面攻擊郯國（今山東郯城一帶），大梁也就唾手可得了。這就是首次射箭的快樂！」
全面征服魏國後，詹何又把目光放到了東海：「如果大王確實熱衷於射獵，就可再取寶弓，以長城作為防禦，早上射取東莒（今山東莒縣），晚上獵取浿（pèi）丘（即貝丘，今山東博興南），夜間取即墨（今山東平度東南），再反過來占據午道（魏、趙、齊三國間縱橫交錯的大道），那麼長城以東就可收入囊中，泰山以北地區也將可得。現在楚國西與趙國相鄰，北與燕國結境，那麼合縱不用盟約就可成功了！」
名義上是要合縱，可為促成合縱，楚國需要搶占大片他國領土。理想雖然豐滿，可現實卻很骨感——如此瘋狂搶奪他國土地，難道秦、趙、魏等等大國都是傻子，會坐視楚國壯大而不管？
楚頃襄王合縱的第一步，就是希望大幅削弱魏國。不過，為了自保，魏國反過來也在算計楚國。
此時秦國正醞釀著東擴，而且首當其衝的目標就是魏國。可秦人議事不夠周密，很快這一消息就傳到了魏國。
因此，魏昭王極為緊張，委託說士給秦昭王修書一封，勸說秦國不要攻打魏國：「下臣聽說，大王將要攻打魏國。可下臣覺得，這一計劃可能不妥，希望大王能仔細衡量。」
接下來，這位說士詳細分析了東周局勢：「魏國，正處在山東六國的腰部。這就好像是一條蛇，你打它的尾巴，蛇頭就會過來救援；你打它的頭，蛇尾就會來救護；打它的腰，那麼頭、尾都會過來救援。秦國攻打魏國，這是向天下人展示要斬斷山東六國的脊樑，那麼山東六國的『頭』、『尾』必定都會過來救護！當前山東六國的力量還很強大，眼見要被消滅，必定會恐懼地聯合在一起。山東一旦合縱，秦國的巨大憂患就要到來了！」魏國處在山東六國之中，雖然對秦屢戰屢敗，但秦國卻長期沒能徹底征服。這其中很重要的一個因素，就是山東六國的合縱。對於這點，秦昭王也是心知肚明。
可為阻止秦國攻魏，光是提出風險不夠，還得提出解決辦法。
提示完風險後，這位說士話風突變，建議秦國伐楚：「下臣私下替大王考慮，不如向南出兵。楚國兵力弱，而且天下諸侯一定不會出兵救援。這樣一來，秦國的土地就可擴大，國家就能富足，兵力就能得到加強，大王您也會得到尊崇。大王沒聽說過商湯討伐夏桀的故事嗎？先攻打弱小的密須氏，以此練兵；攻下密須氏後不久，商湯就征服了夏桀。如今秦國與山東六國結仇，不先用弱國進行戰鬥訓練，軍隊一定會受到巨大損失，國家必將遭遇危難！」
楚國雖大，其軍隊戰鬥力卻最弱——這是整個東周都公認的事實。自楚懷王以來，楚國就長期被東周列國孤立，鮮少有可靠的盟友。如今楚頃襄王還積極謀劃合縱抗秦，這更是讓秦昭憤怒不已。收到魏人這一建議後，秦昭王果然改變決心，派司馬錯、白起南下攻楚，不但攻破了楚國郢都，還將楚頃襄王趕出了南陽盆地！
至此，秦人在南方已實現了戰略性重大突破。
公元前276年，秦人再次東出函谷，前去攻打韓國的管邑（今河南鄭州管城回族區）。管邑距離魏都大梁（今河南開封西北），就是一步之遙。更何況，韓、魏同出於三晉，魏人從情理上來說也不能坐視不管，便準備發兵前往救援。
可這時，大夫昭忌卻站出來反對：「秦國是強國，韓、魏二國又與秦國接壤。秦國不東出也就罷了；一旦東出，不是攻打韓國就是攻打魏國。現在萬幸的是攻打韓國，這可是魏國之福。大王如果派兵救援，那麼韓國管邑就能得救，可接下來受攻的必然是魏國大梁！」昭忌這番話，頗有「各人自掃門前雪，莫管他人瓦上霜」的意味。可他名稱裡帶「昭」，昭忌很可能是楚國昭氏後裔。楚、魏向來是死對頭，魏國又剛陷害過楚國，所以魏昭王對楚人多少都有些戒心。
見昭忌反對救韓，魏昭王反而表現得更堅決了：「如果不趁機救援韓國，韓國怨恨魏國，再轉而與秦結盟，那麼魏國就危險了！」
於是，他馬上派兵救援管邑。
見到魏軍前來，秦兵也不敢戀戰，當時解圍而去。到了次年，對魏國怨恨不已的魏冉就率大軍直攻魏都大梁！關鍵時刻，韓國不敢見死不救，讓大將暴鳶率兵前來救援。可在秦軍的強勢攻擊下，暴鳶率領的韓軍被一舉擊潰，還被斬首四萬！而這時，秦國盟友趙國也派大將廉頗趁機攻打魏國，攻占了魏國黃河以北的數座城池。
形勢發展至此，魏人也後悔不已。恰好去年魏昭王去世，繼位的魏安釐王趕緊找來昭忌，找他商議對策：「不用您的計策，現在果然禍事到了。現在該怎麼辦？」
事到臨頭，昭忌只得前往秦國，去勸說秦昭王休戰。
見到秦昭王后，昭忌開門見山地說：「下臣聽說明主聽政，不會挾帶私怨，而是會參考眾人之見。下臣希望大王不要再進攻魏國，請大王一定要聽從我的意見。」
秦昭王不動聲色，問：「為什麼？」
昭忌首先反問道：「崤山以東六國的合縱，時而聯合時而分開，這是為什麼？」
秦昭王故意回答：「不清楚。」
「天下諸侯聯合，是因為大王進攻目標沒確定；分裂，是因為大王的進攻目標已定。之前秦軍進攻管邑，韓國已然危險；可還沒有結果就轉而攻打魏國，這就是四處樹敵了。讓天下諸侯合縱，沒有比這更合適的時機了，因為山東諸國都會認為秦國太過貪婪無度。如果天下諸侯都爭相與秦為敵，秦國必然衰弱。所以，替大王考慮，不如現在去制服趙國。一旦秦國制服了趙國，那麼燕國就不敢不侍奉秦國，而楚、齊二國就不能單獨合縱。」
此時，在田單的率領下，齊人迅速收復了大部分失地；楚頃襄王也迅速重振旗鼓，不但收復了淮北之地，還攻回了南陽盆地。山東諸國中，唯有趙國沒遭受過重大挫折，而且在廉頗等等眾多名將的努力下，屢屢獲得戰功。燕國能放心大膽地伐齊，背後也是得到了趙國的鼎力支持。一旦趙國挑頭，山東諸國再度合縱，確實是當前秦國最大的威脅。
次年，趙國就與魏國結盟，突然攻擊秦軍。雖然趙、魏聯軍戰敗，但足以證明昭忌之說並非空穴來風。見此情形，秦昭王果斷下令，暫停攻打魏都大梁。
可秦軍擊潰暴鳶大軍後，卻讓韓人嚇破了膽，不得不主動向秦求和。
見韓國倒向秦國，趙惠文王極為憤怒，又聯合魏國，一起去攻打韓國的華陽（今河南鄭州管城回族區南）。秦軍剛從管邑撤軍，趙、魏大軍又接踵而至，韓釐王趕忙派出使者前往秦國求救。
趙、魏攻韓，純屬三晉內鬥，秦國根本就不急，樂得在一旁坐山觀虎鬥。所以，儘管韓國派出多批使者，可秦人就是按兵不動。最後韓相國沒法，只得讓病重的田筮前往秦國。
魏冉與田筮是老相識，見他這時前來，驚訝地問：「韓國戰事緊急了嗎？怎麼把您給派來了？」
田筮卻不慌不忙地回答：「還不急。」
魏冉一聽，以為田筮是在故作姿態，怒了：「既然這樣，您為何替您的大王來出使呢？韓國使者車輛的冠蓋都能互相望到，紛紛告訴敝國事情緊急，您卻說『不急』，這是為什麼？」
「韓國如果真急了，就將與他人結盟了！」
得知韓國有意再度合縱，魏冉這才急了：「您不要再去見大王了，我馬上下令發兵救韓國！」僅僅八天，秦軍就在華陽打敗趙、魏聯軍，解了韓國之圍！
從楚頃襄王發起合縱，到趙、魏圍攻韓國，正處在秦昭王中後期時，而其間間隔還不到十年。但這時期所發生的一系列事情，充分證明山東六國人心已經散，「縱」隊再也不好帶了。
為什麼秦昭王中後期時，山東合縱再難有起色？
首先，山東列國都聲稱合縱是為了對抗秦國，可實質上都在夢想火中取栗，削弱他人以補強自身。到了關鍵時刻，甚至還會出賣盟友以保全自身。主觀上已存在隨時出賣他人的企圖，怎麼可能構築穩固的盟友關係？
但「縱」隊之所以不再好帶了，關鍵還是在於秦國的一家獨大。山東六國中，楚國被秦攻破了鄢、郢，魏國被秦侵占了河西之地，韓國宜陽早就成為秦國領土，燕國曾被齊滅國，近三十年後燕國又反過來幾乎滅了齊國；趙國雖然沒遭受過重大挫折，但沙丘之亂的餘波仍在。山東六國先後遭難，秦國卻穩坐釣魚台，十年間先後與楚、齊、趙等等強者結盟，然後又毫不猶豫地依據形勢拋棄盟友——這就是秦人充分發揮自身優勢，對山東六國輪番採取「胡蘿蔔+大棒」政策，然後再逐個突破。
在內，山東六國之間矛盾重重；在外，秦國一家獨大。如此情勢下，合縱的政治基礎已然是千瘡百孔，「縱」隊自然是再也不好帶了。