分子手性是指分子鏡像對稱而又不能完全重合的幾何性質。根據立體原理，分子手性一般分為點手性、軸手性、平面手性和螺旋手性。1994年，Bhmer創造了「固有手性」這個術語來描述具有典型的AABC或ABCD取代模式的杯芳烴，它們沒有傳統的立體成分，屬於C1對稱點群。這個術語後來被制定並擴展到幾種其他類型的大環或無環凹形分子支架。由於功能模塊的凹形空腔和有趣的不對稱陣列，固有手性大環及相關化合物的合成和應用已經引起越來越多的關注。大環系統的固有手性是由於在關閉其環狀骨架時形成的結構。作者設想這一概念可以應用到更高層次的拓撲連接中，從而提供一種新型的籠狀固有手征性。例如，通過改變兩個封端引入垂直不對稱結構，然後將三個臂改變為ABC模式，D3h對稱籠基序的分層去對稱化將導致固有手性籠的合成（圖1）。本文根據這一思想，採用簡便的分層非對稱化策略，設計併合成了一種新型固有手性籠。利用缺電子腔特性，首次探索了利用固有手性基序的對映選擇性陰離子-π 的結合。
陰離子-π 相互作用是陰離子與缺電子芳環之間的相互作用。此類相互作用在2002年才被認識到。經過二十年的努力，它們現在被認為是一種重要的非共價驅動力的新類別，並被廣泛應用於識別和自組裝，離子轉運以及催化等方面。雖然已經取得了重要的進展，但基本的對映選擇性陰離子-π 結合仍待進一步的研究。在唯一報導的例子中，手性是由主要參與結合的氫鍵手性助劑引入的。作者設想，由固有手性基序啟動的不同π表面的不對稱陣列將為探索手性陰離子-π 結合和識別提供一個獨特的平台。
之前，作者合成了一個D3h對稱的稜柱狀雙(四氧苯三嗪[2]芳烴[2]三嗪)籠，由兩個間苯三酚帽和三個缺電子的三嗪臂組成。此籠是用於探測陰離子-π結合組裝和催化以及建立相關的功能結構的良好平台。簡單的合成和功能化和V形缺電子空腔啟發作者從這個基序構建固有的手性籠。如圖1所示，三溴取代間苯三酚1代替一個帽，以二異丙基乙胺（DIPEA）為鹼，1與過量三聚氯氰反應得到2，收率為73%。隨後2與非取代間苯三酚之間的大環化反應生成C3v對稱的籠C1。
圖1. C1籠的合成
接下來，對三個三嗪臂的進一步修飾得到了所需的固有手性籠C4（圖2）。採用了不同氮和氧的親核試劑，可以同時調整每個三嗪上的卻電子程度。由於三個取代基（R1，R2和R3）的組合較多，單次只能實現一種組合。對於合成散度，更多的取代基在後期引入。對於第一個取代反應，C1與1當量的二苄胺或吡咯烷在溫和條件下反應3 h，分別得到C2a和C2b籠，收率為41-42%。由於轉化不完全和替代過多，產量適中。對於反應活性較低的4-羥基吡啶或苯酚，生成產率較低的分子籠。值得注意的是，異構化吡啶酮產物C2c是通過N-而不是O-親核位點形成的。對於第二次取代，C2a，C2b和C2d與選擇的親核試劑的反應容易合成固有手性籠(±)-C3a-C3h（外消旋形式）。由於反應位點數量減少，產率通常較高。由於只剩下一個反應位點，第三次取代進一步轉化C3非常有效。從(±)-C3a、(±)-C3b、(±)-C3d開始，固有手性籠(±)-C4a-C4i的產率為81-98%。所有反應均可在室溫下1小時內完成。此外，可在不干擾反應的情況下引入額外的醇羥基或叔胺基團，它們可以作為額外的結合位點或進一步的官能化位點。
圖2. 固有手性籠的合成
所有的外消旋籠（總共17個，除了C3c和C4d）很容易通過手性HPLC分離。對(±)-C3a （0.82 g）和(±)-C3d （0.62 g）進行製備分離，並以優異的產率和對映體純度（>99% ee）得到兩種對映體。如圖3所示，對取代後的對映體純籠進行轉化，能夠以優異的產率快速獲得固有的手性籠C4，同時保留對映體純度。由於鎖定籠連接，固有的手性基序非常穩定，通常在大環結構中觀察到的通過環翻轉的外消旋化不會發生。為了驗證這一點，在回流下加熱C4a的任一對映異構體的甲苯溶液3天，均不會導致對映異構體純度的變化。
圖3. 合成後轉化法合成的對映純固有手性籠
所有籠狀化合物均通過NMR、質譜和元素分析充分表徵。培養獲得了C1，(±)-C3b，(±)-C4i和(-)-C4f的晶體結構，進一步提供了結構信息（圖4）。在這些籠中，兩個苯帽的面對面保持在4.5 的恆定距離（質心到質心）。三嗪環形成三個單獨的V形缺電子腔，開口範圍從8.9到9.5 （三嗪之間的外向C-C距離）。由於三嗪類化合物上取代基的不同，手性籠的三個腔基本不等。此外，對於(±)-C4i，CH2Cl2與三嗪形成孤對π相互作用（Cl...π的距離為3.304和3.392 ；圖4c)，被夾在其中一個腔內，位於腔的中下部，以避免頂端Br原子的空間位阻。
圖4. （a）C1，（b）(±)-C3b，（c）(±)-C4i，（d）(-)-C4f的晶體結構，（b，c）只顯示了一個對映體。（d）固有手性籠的手性描述。
從(-)-C4f的對映體晶體中，明確地分配了固有手性籠的絕對構型。從未取代的間苯三酚帽向溴取代的帽觀察，帶有吡啶酮、二苄胺和吡咯烷基團的三種三嗪順時針排列。為了表示籠手性並與其他固有手性系統一致，三個三嗪臂的順時針優先級（由標準序列規則確定）被定義為P手性（圖 4d）。從C4f的已知構型出發，根據轉化過程中保留的立體化學（圖3）確定了C3a及其衍生籠的構型。根據籠C4g（通過苯酚取代C3a和吡咯烷取代C3d），推導了籠C3d和衍生籠C4i的構型。
圓二色性（CD）光譜顯示了對映體籠的鏡像關係（圖5）。在210-260 nm區域的信號反映了三嗪的不同取代情況。C3d和C4i在231和215 nm處表現出兩種相反的Cotton效應。相對高的信號強度表明存在明顯的手性環境，這是由具有不同電子特性的三個取代基的存在引起的。C3a、C4f和C4g顯示出較弱的信號和更複雜的Cotton效應，這與它們第一個和第二個（二苄胺和吡咯烷）取代基相似，但第三個取代基帶來的手性差異明顯。由於三個非常相似的二烷基氨基取代，C4a、C4c和C4e的信號相當弱，因此推斷CD信號是受電子效應調節的。例如，由於與遠離籠中心的取代基共軛，三個三嗪環的電子缺損程度不同。有趣的是，對於C4i和C4f，在305 nm附近的額外Cotton信號可能表明在遠距離的吡啶酮部分上發生了空間手性轉移。
圖5. 固有手性籠的CD光譜（298 K，CH3CN, 2 × 105 M）
固有的手性籠為探測對映選擇性陰離子-π 的結合提供了一個優越的平台。協同三嗪 π 表面的手性陣列能夠實現最純的陰離子-π 結合環境，而其他相互作用的干擾最小。作者發現籠C3a 可以區域和對映體選擇性方式結合手性磷酸陰離子（CPAs）。如CD3CN中的1H NMR滴定所示，在(-)-C3a的溶液中加入(S)-CPA-後，觀察到籠內質子Ha的連續高場位移（圖6），位於另外兩個空腔中的Hb，Hc向輕微低場移動。與作者以前的研究一樣，證明了內質子信號是探測陰離子-π 結合是否發生在V形腔中的敏感探針。高場位移可以反映包含磷酸根陰離子的直接屏蔽效應，或者通過三嗪向間苯三酚帽的電子供體序列。靜電勢分析顯示氯和二苄基氨基取代的空腔中的區域選擇性結合與它們缺電子的特徵一致。DFT計算進一步支持該複合物在三種可能的結合區域異構體中具有最低的能量。
圖6.（a）用(S)-CPA-和(R)-CPA-籠滴定籠()-C3a（2 mM，CD3CN）的化學位移點狀圖；（b）最佳配合物的優化結構（在M06-2X/6-31G(d)水平）
用(R)-CPA-滴定籠(-)-C3a，較小的陡變趨勢表明發生了對映體選擇性結合。(S)-和(R)-CPA-的結合常數分別為12.9和6.9 M-1，表明具有中等的選擇性。如圖6b所示，在配合物(-)-C3a·(S)-CPA-的優化結構中，磷酸根陰離子通過與兩個三嗪的協同陰離子-π 相互作用緊密地結合在空腔中，O···π 的距離為2.709 和 2.783 。為了適應這種結合，收縮了V形腔（開口距離為8.6 ），這與之前觀察到的三個相互關聯的腔具有適應性是一致的。計算非對映體複合物(-)-C3a·(R)-CPA-的能量為1.1 kcal mol-1，與觀察到的結合選擇性一致。初級陰離子-π 結合以及固有手性腔周圍的不對稱外圍取代在調節手性辨別方面起著至關重要的作用。
總之，作者通過對稱籠的分層非對稱化，獲得了一種新型的固有手性籠。通過不對稱籠前體的高效合成及隨後的逐步取代，獲得了具有豐富結構多樣性的固有手性籠庫。由於鎖定籠連接，該類分子籠不會發生環翻轉導致的手性外消旋現象。通過色譜分離，很容易在克級上得到對映體籠。保留的功能化位點允許對映體純籠進行非常有效的面向多樣性的合成後轉化。憑藉不對稱的缺電子π表面陣列，固有的手性基序能夠提供最純的手性陰離子-π 結合環境。在其他相互作用干擾最小的情況下，首次實現了對映體選擇性陰離子-π 結合。作者正在研究進一步利用手性籠來製造其他功能系統，包括手性組裝、不對稱催化和陰離子傳輸。作者相信，獲得固有手性籠為擴大功能化學空間鋪平了道路，並預見該策略可以擴展到其他類型的籠子和更複雜的功能分子結構。
Title: Inherently Chiral Cages via Hierarchical Desymmetrization
Authors: Hao Zhou, Yu-Fei Ao, De-Xian Wang, and Qi-Qiang Wang*
Cite: J. Am. Chem. Soc., 2022, Just published
DOI: 10.1021/jacs.2c08591