通過動態配位鍵將金屬受體與適當的有機配體進行組裝已成為構建所需形狀和尺寸的離散籠狀分子的有效技術。然而，由於金屬配位鍵的不穩定性使得由配位鍵配位形成的組裝體通常對熱、酸和鹼特別敏感。然而，由於醯胺鍵形成反應的不可逆性，導致在醯胺鍵的過程中極易形成許多聚合物，而不是形成離散的有機籠，因此從多個動力學惰性鍵（如醯胺鍵）構建離散有機籠具有很大的挑戰性，通常需要多步反應。由於缺乏自校正過程，動力學控制的醯胺鍵形成反應通常會產生混合產物。因此，由亞胺縮合反應驅動的動態共價化學（DCC）使化學家們能夠通過一鍋反應以高產量獲得許多不同形狀和尺寸的多孔有機籠。儘管其形成產率高，但亞胺籠的應用有限，因為亞胺鍵在酸性、鹼性和水介質中很容易水解。相反，醯胺鍵在性質上具有很好的化學穩定性。在將亞胺氧化為醯胺鍵的方法中，Pinnick反應在溫和的反應條件下提供了良好的產率。因此，將亞胺類似物合成後改性為醯胺類似物是構建形狀持久穩健的醯胺基結構的潛在途徑。此外，在醯胺籠的空腔中存在的多個醯胺鍵是很好的氫鍵給體,使得該醯胺受體能作為很好的潛在陰離子受體。
基於以上研究背景，作者採用動態亞胺化學，先通過二胺（A）與三乙醛（P）縮合獲得[2+3]亞胺籠，再將不穩定的亞胺鍵氧化為醯胺鍵，從而形成含有多個醯胺鍵的堅固籠C2（方案1）。通過形成亞胺大環（M1），並通過合成後氧化合成含有四個醯胺鍵的醯胺大環（M2），這進一步擴展了該方法的通用性（方案2）。大環M2的晶體結構揭示了醯胺鍵和溶劑分子DMSO之間的氫鍵，導致大環M2聚集體的快速形成，限制了其在陰離子結合中的應用。而醯胺C2由於其固有的3D結構，在溶液中沒有任何聚集體形成。籠C2具有化學和熱力學上穩定性，其包含六個醯胺鍵的密閉空腔顯示出對F-的高選擇性，結合比為1:2。C2對F-的結合親和力約為Cl-的3×103倍，而對其他鹵化物、磷酸鹽和氧陰離子無作用。
方案1 通過亞胺類似物（C1）的合成後氧化合成醯胺籠（C2）的示意圖。
與動態共價化學不同，動力學控制的醯胺鍵形成反應由於缺乏自校正過程，通常會形成多種產物。例如，使用傳統方法，在DMSO中對苯二甲醯氯與二胺（A）按摩爾比1:1反應，會產生多種產物，而未形成簡單的[2+2]醯胺大環（方案S1）。在這方面，亞胺大環的合成後氧化是在單個步驟中獲得醯胺大環的另一簡便途徑（方案2）。
方案2 亞胺大環（M1）合成後轉化為醯胺大環（M2）的合成路線。
作者採用優化方案合成了亞胺大環（M1），並通過1H、13C核磁共振和紅外光譜對所得大環進行了表徵。對於合成後氧化，將大環M1溶解在THF中，並在2-甲基-2-丁烯存在下用溫和氧化劑NaClO2處理。接下來，向反應混合物中滴加弱酸性NaH2PO4水溶液，並在室溫下攪拌20 h得到無色溶液，將其濃縮並用水和乙腈的混合物處理，以獲得乳白色沉澱。隨後，通過離心將產物分離為白色沉澱物（50%產率），然後用氯仿和乙腈的混合物洗滌。通過紅外光譜證實了亞胺向醯胺官能團的轉化：C=N（1630cm-1）拉伸頻率下降，並產生了醯胺NH（3314cm-1）和羰基C=O（1662cm-1）拉伸頻率的新峰（圖S10、S12）。令人驚訝的是，當固體溶解在DMSO中時，溶液立即渾濁。渾濁溶液（DMSO-d6）的核磁譜圖顯示：由於白色沉澱的形成，存在許多低強度的寬峰（圖S6）。將THF添加到大環的渾濁DMSO溶液中，溶液再次澄清，表明在DMSO中形成了聚集體。因此，M2在DMSO-d6/THF-d8中溶解後立即進行核磁共振研究，可獲得清晰的核磁共振譜圖（圖S7、S9）：M2在9.97 ppm出現新峰，且無任何亞胺峰，再次表明亞胺鍵完全轉變為醯胺鍵。
隨後，由[2+2]醯胺大環（M2）的單晶結構可知（圖1）：在晶體結構中，不對稱單元包含一個完整的大環分子（M2）和一個DMSO和一個THF分子。兩個末端平行苯環之間的平均距離為21.0，而兩個非平行中心苯環之間的質心距離約為5.2。DMSO的O原子與大環M2的醯胺NH在氫鍵作用範圍內，因此M2和DMSO之間有強烈的氫鍵，其中N···O和NH···O的距離分別為2.9和2.0。此外，單晶結構還表明，強氫鍵促進了M2單元的分子間堆積形成聚集體，而THF與M2之間沒有任何相互作用。因此，在DMSO中M2易形成聚集體，限制了其作為溶液狀態陰離子結合受體的應用。在這種情況下，作者考慮設計醯胺籠，希望它在聚集形成中不起作用，因為由於固有的3D排列，缺乏有效的分子填充。因此，作者選擇三醛（P）和二胺（A）縮合得到亞胺籠（C1）（方案1），並通過1H NMR、13C NMR、1H-13C HMQC、2D DOSY NMR、FTIR光譜和ESI-HRMS進行表徵。亞胺籠C1的核磁光譜顯示：在8.32 ppm（（-HC=N））處產生新峰，10.10 ppm處的醛峰消失（圖2b）。並通過ESI-HRMS分析精確確定籠的組成：在1706.8805（計算值1706.8707）、1728.8474（計算值1728.8532）、1744.8214（計算值1744.8272）和853.9434（計算值853.9390）處分別存在[M+H]+、[M+Na]+、[M+K]+和[M+2H]2+的顯著信號峰，證明了[2+3]亞胺籠（C1）的形成。DFT的優化結構顯示：亞胺籠C1為三角稜柱結構，三角形面的兩個中心苯環的間距和每個臂的長度分別為5.3和13.7。
圖1 （a）M2的單晶結構。（b）沿晶體c軸的晶體堆積視圖。
接下來，按照與醯胺大環M2相同的合成方案對亞胺籠C1進行Pinnick氧化（方案1），得到的醯胺籠（C2）為白色固體，產率為48%。最初在DMSO-d6中進行核磁表徵（圖S26），它在溶液中沒有形成任何聚集體（圖2c）：特徵亞胺共振峰完全消失，並在9.85 ppm（醯胺）處產生新峰，表明亞胺鍵完全轉化為醯胺鍵。13C核磁譜圖顯示：在164.52 ppm處出現了一個新峰，該峰與醯胺質子沒有任何相關性(9.85 ppm），表明形成醯胺鍵合碳原子而不是亞胺碳原子（圖S30、S31）。紅外光譜也證實了亞胺向醯胺官能團的轉化：產生了C=N（1629cm-1）伸縮振動峰，並產生了醯胺NH（3291 cm-1）和羰基C=O（1655cm-1）伸縮振動峰（圖S32、S33）。最後，ESI-HRMS質譜中具有[M+Na]+和[M+2Na]2+的顯著峰，進一步支持了醯胺籠（C2）的組成（圖3）。
圖2 部分核磁譜圖：（a）三醛（P）（CDCl3）、（b）亞胺籠（C1）（CDCl3），（c）中記錄的醯胺籠（C2）（DMSO-d6）。
圖3 C2的ESI-HRMS譜：（b）模擬和（c）實驗的同位素分布模式。
由醯胺籠C2的DFT優化結構可知（圖8a）：其結構為三個醯胺夾組成的兩個螺旋槳形面板。兩個三角形板的苯環和醯胺鍵幾乎彼此平行。兩個相對的中心苯環之間的距離為5.0。三對醯胺鍵中相對N原子之間的距離在4.8-5.3範圍內。醯胺官能團的這種排列產生了三個二醯胺袋，且側向分離良好，使得C2可作為具有多個結合位點的良好受體。此外，加入強酸或者強鹼後，醯胺籠C2仍具有較好的化學穩定性；醯胺籠C2的熱穩定性也高達523℃。
優異的化學/熱穩定性和溶解性使醯胺籠（C2）能夠成為潛在的陰離子受體。三個具有氫鍵供體單元的大小合適的封閉二醯胺囊的存在有望使其對氟化物的結合具有選擇性。因此，通過1H NMR分析（圖S38），研究了籠（C2）在極性介質（如DMSO-d6）中對不同陰離子（NO3-、ClO4-、PF6-、I-、Br-、Cl-、F-）TBA鹽的結合性能。
在添加過量（10當量）TBA鹽後，檢測主體（C2）核磁變化，結果顯示（圖4）：對於NO3-、ClO4-、PF6-，由於陰離子尺寸較大，無法進入籠的受限二醯胺口袋。鹵素離子中，對於I-，籠C2的核磁無明顯變。對於Br-，籠C2的醯胺NH（Ha）質子的位移可忽略不計（Δδ=0.03 ppm）。對於較小的Cl-，籠C2的醯胺質子NH（Δδ=0.19 ppm）和相關的芳香質子發生微小位移。因此，籠C2對Cl-具有一定的結合親和力。對於F-，作者在籠C2的DMSO-d6溶液中添加了10當量的TBAF溶液（1M THF溶液），正如預期，籠C2的醯胺質子NH（Δδ=4.9 ppm）和的苯基質子CH（Hb）均顯著向低場移動。這一結果表明，醯胺籠C2對F-具有很強的結合能力，這歸因於C2的二醯胺口袋與F-的尺寸比較匹配。之後，通過核磁滴定進一步研究了醯胺籠C2對F-的結合度。隨著TBAF的添加，醯胺NH（Ha）逐漸變寬並向低場移動，相關的苯基CH（Hb）質子也明顯下場移動。
圖4 堆積核磁譜圖（DMSO-d6）：（a）醯胺籠（C2），以及C2中分別添加10當量TBA鹽（b）I-、（c）Br-、（d）Cl-和（e）F-。
圖5 TBAF對醯胺籠C2的核磁滴定譜圖（DMSO-d6）。
隨後，通過bind-fit對核磁滴定進行數據擬合計算結合常數（圖7）。對於F-，實驗滴定數據與1:2（主客比）結合模型吻合度較高。從擬合曲線可以看出，籠C2與F-的二級結合常數K2=6×104M-1非常高，而與F-的一級合常數（K1=0.6 M-1）極低，這表明只形成1:2的主客體複合物，而非1:1複合物。對於Cl-，實驗數據與1:1（主客比）模型擬合較好，結合常數K1=19.7 M-1非常低。因此，有機籠C2對F-的結合強度是Cl-的3×103倍，而對其他陰離子則沒有任何結合。
最後，作者通過DFT理論計算探究了籠C2選擇性結合F-的原因（圖7）：自由籠C2有三個二醯胺口袋，每個口袋中的兩個N原子相距4.8-5.3。在主客體優化結構中，位於二醯胺囊外的Cl-的NH···Cl平均距離為2.4。使用兩個Cl-的優化會使得第二個Cl-從結合袋（NH··Cl距離2.5）發生更大位移，只有一個NH···Cl氫鍵，說明為1:1的有效結合（圖S49）。另一方面，在主客體能量優化結構（2F·C2）中，兩個F-很好地被包裹在籠C2的兩個二醯胺口袋（圖8b）。但是，三個F-結合的優化使第三個F-從第三個二醯胺袋中心發生位移（NH···F鍵距1.6）（圖S48）。因此，密度泛函理論研究解釋了僅以1:2主客體化學計量比對氟離子進行高選擇性結合的原因。
圖6 根據（a）醯胺質子（Ha）和（b）苯基質子（Hb）的化學位移變化對客體當量（TBAF/TBACl）繪製出醯胺籠C2的核磁滴定曲線。
圖7 （a）籠C2能量優化結構的球棍模型。（b）主客體的球棍模型優化了2F·C2的結構。
綜上所述，作者報導了一種使用動態亞胺化學的策略，分別用二醛和三醛與二胺進行縮合反應得到了[2+2]亞胺大環和[2+3]亞胺籠，在合成後通過Pinnick氧化將亞胺鍵一步轉化為醯胺鍵，以形成所需的[2+2]醯胺大環和[2+3]醯胺籠。其中， 醯胺籠C2對硝酸、氫氧化鈉和熱(~ 523℃)穩定。研究發現，具有由多個醯胺部分包圍的受限空間的堅固籠C2對F-具有較好的選擇性識別性能，其結合常數比Cl-強約3×103倍。有趣的是，籠C2不能識別其他鹵素、磷酸鹽和氧陰離子。未來工作將集中在擴展具有結構多樣性的堅固共價結構的範圍，用於採用動態亞胺鍵到動力學惰性部分的合成後轉化的潛在應用，否則通過常規合成策略難以實現。
題目：Post-Synthesis Conversion of an Unstable Imine Cage to a Stable Cage with Amide Moieties towards Selective Receptor for Fluoride
作者：Pallab Bhandari, and Partha Sarathi Mukherjee*
DOI: 10.1002/chem.202201901