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模型無法同時準確預測許多蛋白質結構和分子的相互作用。
使用Chimera軟體生成的分子表面Gold將化合物對接到蛋白質結構（乙醯轉移酶）。
科學家希望使用計算機模型來幫助降低與藥物發現相關的成本和時間，開發新的抗生素來應對日益嚴重的抗菌素耐藥性危機。但一項新的研究表明，目前一起使用最新工具並不比猜測的好多少。
根據發表在分子系統生物學上的一項新研究，這是藥物開發的障礙——至少在計算機模型現在存在的情況下。
麻省理工學院（MIT）的研究人員探索了現有的電腦程式是否可以準確預測谷歌名為AlphaFold的新工具產生的抗菌化合物和細菌蛋白質結構之間的相互作用，AlphaFold是一個人工智慧程序，從其胺基酸序列生成3D蛋白質結構。
令科學界興奮的AlphaFold。
但麻省理工學院團隊發現，對現有模型的預測，即分子對接模擬，效果並不比預期的好。
麻省理工學院醫學工程與科學研究所（IMES）和生物工程系醫學工程和科學教授、高級作者James Collins表示：「AlphaFold等突破正在擴大矽膠（即通過計算機）藥物發現工作的可能性，但這些發展需要與作為藥物發現工作一部分的建模其他方面的額外進展相結合。」
「該團隊的研究既談到了藥物發現計算平台的當前能力和當前局限性。」
希望科學家可以使用建模對影響以前未瞄準的細菌蛋白的新化合物進行大規模篩選。最終結果是開發了以前所未有的方式起作用的新抗生素。
該團隊使用分子對接模擬研究了大腸桿菌296種必需蛋白質與218種抗菌化合物的相互作用，該模擬根據它們的形狀和物理特性預測兩個分子的結合力。
此前，這些模擬已被成功用於對照單個蛋白質靶點篩選大量化合物，以確定結合效果最好的化合物。但在這裡，當試圖根據許多潛在的蛋白質靶點篩選許多化合物時，預測變得不那麼準確了。
事實上，該模型在模擬現有藥物與其目標之間的相互作用時產生了類似於真實陽性率的假陽性率。
「利用這些標準的分子對接模擬，他們獲得了大約0.5的auROC值，這基本上表明你做得並不比隨機猜測好。」
但這並不是因為AlphaFold的一些缺陷，因為當他們使用實驗室實驗確定的蛋白質結構相同的建模方法時，也發生了類似的結果。
「AlphaFold似乎具有大致和實驗確定的結構，但如果研究團隊要在藥物發現中有效和廣泛地利用AlphaFold，就需要更好地使用分子對接模型。」
這種性能不佳的一個解釋是，輸入模型的蛋白質結構是靜態的，但在真正的生物系統中，蛋白質是靈活的，並且經常改變其配置。
研究人員通過運行四個額外的機器學習模型來提高分子對接模擬的性能，這些模型基於描述蛋白質和其他分子如何相互作用的數據進行訓練。
麻省理工學院柯林斯實驗室的應用物理學家和博士後研究員、聯合首席作者Felix Wong表示：「機器學習模型不僅學習了形狀，還學習了已知相互作用的化學和物理性質，然後使用這些信息重新評估對接預測。」
「他們發現，如果你使用這些額外的模型過濾交互，你可以獲得更高的真實陽性與假陽性的比例。」
「研究團隊樂觀地認為，隨著建模方法的改進和計算能力的擴展，這些技術在藥物發現中將變得越來越重要。」「然而，要充分發揮矽藥物發現的潛力，還有很長的路要走。」
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