近日，北京協和醫院耳鼻喉科呂威團隊與中國醫學科學院基礎醫學研究所免疫學系何維、張建民團隊合作的慢性鼻竇炎炎症異質性的機制研究成果發表在Nature Immunology 雜誌（IF=31.25）。研究團隊發現，ALOX15+巨噬細胞是影響和調節嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉（eCRSwNP）發生發展的關鍵，ALOX15有望成為治療eCRSwNP的新藥物靶點。
我國慢性鼻竇炎（CRS）患病率高達8%，主要表現為鼻塞、流膿涕、頭面部脹痛、嗅覺減退或喪失。根據是否伴有鼻息肉，可以劃分為慢性鼻竇炎不伴息肉（CRSsNP)、慢性鼻竇炎伴息肉(CRSwNP)。根據炎症機制，可以劃分為嗜酸性慢性鼻竇炎(2型炎症)和非嗜酸性慢性鼻竇炎(非2型炎症)。不同患者對於標準治療方案的療效反應存在很大差異，需採取個性化診療方案。其中eCRSwNP是臨床治療中最棘手的亞型，患者常伴發過敏性鼻炎和哮喘，對糖皮質激素依賴度非常高，停藥後易復發，內鏡術後鼻息肉也易復發。研究團隊立志攻克這個最棘手亞型，從發病機制入手，探索驅動病程進展的關鍵細胞和治療靶點。
依靠單細胞轉錄組測序技術，研究團隊在全球首次建立了正常人、慢性鼻竇炎不伴鼻息肉、嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉及非嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉人群的鼻黏膜免疫細胞、上皮細胞、間質細胞圖譜。
▲健康人及3種慢性鼻竇炎亞型患者的鼻黏膜免疫細胞、上皮細胞、間質細胞圖譜
研究團隊在分子水平上發現了影響嗜酸性鼻息肉病程進展和亞型分化的關鍵因素：基底細胞過度增生、異常分化及保護性細胞分子的缺失導致鼻黏膜屏障功能受損；細胞外基質重塑相關的成纖維細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞等細胞亞群功能紊亂；TH2細胞、ILC2細胞、IL5RA+漿細胞、細胞毒性CX3CR1+CD8+TEFF細胞和NK細胞增加並伴隨CD8+TRM細胞缺失；NK-cDC1免疫監視軸功能喪失和ALOX15+ cDC2-TH2交互作用軸功能的過度激活；ALOX15+ 巨噬細胞富集，通過分泌趨化因子招募嗜酸性粒細胞、單核細胞和TH2細胞，促進2型免疫反應，驅動氣道炎性病程進展。
▲ eCRSwNP鼻腔免疫微環境中2型免疫反應驅動病程進展的新發病機制
研究團隊進一步深挖疾病的致病機理和治療靶點。結果顯示，ALOX15+巨噬細胞是影響和調節eCRSwNP疾病發生發展的關鍵節點。在嗜酸性鼻竇炎小鼠模型實驗中發現，應用ALOX15抑制劑可有效降低細胞因子IL-4、IL-5、IL-13以及血液中IgE水平，緩解2型炎症，對嗜酸性鼻竇炎產生很好的療效（見下圖），提示ALOX15有望成為治療eCRSwNP的新藥物靶點。
▲ ALOX15抑制劑可以治療體內體外模型的2型炎症疾病
北京協和醫院鼻科團隊長期致力於慢性鼻竇炎以及過敏性鼻炎等上呼吸道炎性疾病的臨床診療，開展「臨床-基礎-轉化」模式的一系列研究，涵蓋了慢性鼻竇炎的發病機制、臨床流行病學、診斷、治療策略開發等方面，形成了以嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉為特色的上呼吸道炎症疾病的精準診療體系，更好地服務於患者。
共同第一作者：王威清
王威清，耳鼻喉科主治醫師，醫學博士。主要科研方向為慢性鼻竇炎、鼻息肉以及鼻顱底良惡性腫瘤的臨床-基礎-轉化研究。
共同通訊作者：呂威
呂威，耳鼻喉科常務副主任，主任醫師，博士研究生導師。中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科分會第十一屆副秘書長，第十二屆全國委員，中國醫促會耳鼻咽喉頭頸外科分會第二屆常委、副秘書長。主要科研方向為慢性鼻竇炎和鼻顱底腫瘤的臨床-基礎-轉化研究。