重度抑鬱症（MDD）是一種常見且嚴重的疾病，許多因素，包括遺傳、神經遞質、免疫、氧化和炎症系統，都參與了 MDD 的病理生理學，但我們對抑鬱症的病理機制仍然知之甚少。抑鬱症的單胺假說認為， 5-HT、NE 和 DA 協同影響情緒，這是目前抑鬱症藥物治療的基礎。
然而，組胺作為單胺遞質劑的研究很少。組胺及其受體最初被描述為免疫和胃腸系統的一部分，但它們在中樞神經系統 (CNS) 中的存在和在行為中的重要性受到越來越多的關注，如阿爾茨海默病、抑鬱症、睡眠障礙、藥物依賴症和帕金森病。
本文首次闡明了組胺能系統對抑鬱症的作用，為開發新的抗抑鬱藥物尋找途徑。大腦神經遞質組胺參與MDD，腦組胺能系統通過四個受體運作。組胺的所有作用都受 G 蛋白偶聯受體 H1 受體 (H1R)、H2R、H3R 和 H4R 的調節。
H1R、H2R和H3R 存在於中樞神經系統中，它們調節多種生理功能，例如能量穩態、認知和注意力、感覺和運動功能等。此外，其中兩種組胺受體用於精神疾病的臨床治療。H1R與睡眠有關，H1R拮抗劑可用於治療慢性失眠症。H3R參與認知和注意力，H3R激動劑可用於治療酒精成癮、阿爾茨海默病和嗜睡症。
哺乳動物大腦中的組胺能神經元位於下丘腦後部的結節乳頭核(TMN)，它向大腦的所有主要部分發送投射信號，尤其是對認知功能重要的區域，如海馬、額葉皮質、基底前腦和杏仁核。腦組胺對各種不良現象具有生物保護作用，如去神經過敏、驚厥、應激敏感性、缺血性損傷和藥物致敏等。
一項臨床研究表明，184名首發青少年患者的組胺水平明顯高於對照組。雖然抑鬱症的症狀都與組胺能神經元系統沒有直接關係，但許多大腦區域顯示出高水平的組胺和組胺受體，這可以作為抑鬱症與組胺相關的間接證據。
組胺及其受體還可以調節免疫反應以改善抑鬱症狀。所有四種組胺受體均已顯示在大腦中的免疫細胞小膠質細胞上表達。組胺可以通H1R和H4R-MAPK和PI3K/AKT-NF-kappa B信號通路刺激小膠質細胞活化和隨後產生促炎因子腫瘤壞死因子 (TNF)-α和IL-6。組胺可以通過影響小膠質細胞和影響炎症來間接影響神經元功能，對包括抑鬱症在內的神經炎症相關疾病中發揮重要作用。
此外，H3R 可以與其他與抑鬱症相關的遞質（包括 5-HT、DA、GLU 和 MCH）相互作用；因此，組胺可能通過其他神經迴路參與抑鬱症的發生。
圖 組胺如何調節與抑鬱症相關的其他遞質。(A) H3R拮抗劑可以通過D1R-H3R-NMDAR 異質複合物減少 NMDA 或 D1 受體介導的興奮性毒性細胞死亡。(B) D1R-H3R異構體可以整合DA和組胺相關的信號傳導，這些信號傳導可以被H3R拮抗劑抑制。(C) H3R可以通過直接抑制5-HT釋放來影響抑鬱症。(D) H3R可以通過直接抑制MCH釋放來影響覺醒和睡眠。
值得注意的是，在齧齒動物研究中，發現幾種H3R 和 H1R 拮抗劑在緩解抑鬱樣行為方面是安全有效的。如，用H3R拮抗劑進行急性和慢性治療可以減少抑鬱樣疾病，慢性H3R拮抗劑（環丙昔芬）通過調節應激誘導的生化相關物（如BDNF、皮質酮、NUCB2）減輕小鼠的抑鬱樣疾病/nesfatin-1和腦中的CRH。
組胺作為一種單胺遞質，對抑鬱症的作用鮮有研究，本文首次闡明組胺能系統對抑鬱症的作用，以期為新型抗抑鬱藥物的開發尋找途徑。研究者認為，組胺能系統可能在抑鬱症的發病機制中起關鍵作用。組胺及其受體可以調節免疫反應以改善抑鬱症狀，而H3R可以與其他與抑鬱有關的遞質如NMDA、DA、5-HT和MCH相互作用。此外，在齧齒動物研究中，H3R和H1R拮抗劑可以緩解抑鬱症，但這些藥物的臨床潛力尚未得到檢驗。這樣的研究顯然是開闢新應用領域的下一步。