眾所周知，鐵是人體的必需微量元素，大部分被包含在血紅蛋白中，由紅細胞通過氧氣運輸。作為血紅素不可或缺的組成部分，鐵必須要足量供應，以確保血紅蛋白合成以預防貧血。目前，缺鐵性貧血非常普遍，這通常是由於膳食鐵攝入量不足或炎症抑制了鐵進入血漿。此外，紅細胞生成失敗或鐵穩態基因突變導致的鐵超載也是有害的，這會影響肝臟和心臟等器官，並促進感染。
雖然鐵對紅細胞形成的重要性已得到充分研究，但這種金屬元素在血細胞生物學其他方面的作用才剛剛開始被認識。
2022年10月5日，發表在《Science Advances》上的一項新研究中，來自德國癌症研究中心的研究團隊首次證實，維持細胞鐵的生物利用度對於骨髓中粒細胞的發育和分化至關重要。該研究在鐵代謝和先天免疫系統之間建立了以前未被認識到的重要聯繫。
鐵穩態是我們健康的必要前提。在細胞水平上，鐵穩態通過鐵調節蛋白1（IRP1）和IRP2與鐵反應元件（IRE）的相互作用來協調。當細胞缺鐵時，IRP1和IRP2會加速產生各種鐵轉運蛋白以將鐵帶入細胞。同時，IRP1和IRP2也要確保同樣危險的鐵超載不會發生。因此，IRP1與IRP2對生存至關重要。
在胚胎發育過程中，缺乏這兩種調節蛋白的小鼠胚胎會在子宮內死亡；但當IRP1和IRP2在成年動物中失活時會發生什麼呢？
在這項新研究中，研究人員用低劑量的他莫昔芬治療成年轉基因小鼠，導致小鼠的IRP1和IRP2被嚴重破壞。10天後，小鼠雖然表現出正常的活動模式，體重也沒有發生變化；但正如預期那樣，它們的紅細胞的大小和數量會明顯減少到最低水平，血紅蛋白水平也很低。
然而出乎意料的是，研究人員觀察到，小鼠的白細胞也在急劇減少。進一步檢查顯示，骨髓中性粒細胞減少了60%。眾所周知，中性粒細胞是最豐富的粒細胞類型，占人體所有白細胞的三分之二，是宿主抵抗入侵病原體的第一道防線，這些結果表明，除了在紅細胞生成中的關鍵作用外，IRP1/2對於在成年期維持骨髓細胞的生理水平也是必不可少的。
隨後，研究人員檢查了中性粒細胞的分化發現，這些粒細胞的減少不是由於大量死亡引起的，而是造血系統中的發育障礙造成的，即骨髓中的前體細胞不再發育成成熟的中性粒細胞，因為這種分化過程是鐵依賴性的。其他類型的白細胞，如單核細胞，不受IRP依賴性發育障礙的影響。
由於中性粒細胞這種強烈的鐵依賴性在以前是未知的，因此它可能會影響對細菌病原體的免疫防禦。在細菌感染中，缺鐵是機體的防禦策略之一，因為許多病原體都依賴鐵。為了減緩它們的繁殖速度，機體通常會將鐵儲存在某些細胞中，以使病原體難以獲得這種寶貴的資源。
總之，該研究強調了鐵代謝影響造血的多個方面並在塑造先天免疫中發揮了重要作用。調節蛋白介導的鐵穩態對於骨髓中的中性粒細胞發育至關重要。這可能與感染或炎症引起的低鐵血症有關。
此外，同一期《Science Advances》上發表的一篇背靠背研究中，來自牛津大學與德國癌症研究中心的研究團隊同樣證實，血清中缺乏鐵（通常發生在感染中）會導致小鼠中性粒細胞減少，並限制了這些免疫細胞對抗細菌的能力。
因此，缺鐵會調節先天免疫系統，從而抑制了中性粒細胞的成熟及其防禦能力。這些發現表明，鐵是一把雙刃劍，一方面，機體因鐵阻止了細菌的傳播；另一方面，先天免疫第一道防線的功能也會因缺鐵會受到影響。
論文連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq4469
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq5384