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慢性B型肝炎(CHB)感染仍然是世界範圍內一個嚴重的公共衛生問題；然而，膽固醇水平與慢性B型肝炎之間的關係尚不清楚。
2022年11月11日，山東大學張建團隊在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）在線發表題為「Cholesterol accumulation on dendritic cells reverses chronic hepatitis B virus infection-induced dysfunction」的研究論文，該研究表明樹突狀細胞上的膽固醇累積可以逆轉慢性B型肝炎病毒感染誘導的功能障礙。該研究分離了健康獻血者和CHB患者的外周血單個核細胞，以分析游離膽固醇水平、脂筏形成和膽固醇代謝相關途徑。生成B型肝炎病毒(HBV)攜帶小鼠，並用於確認CHB背景下樹突狀細胞(DCs)中膽固醇代謝和細胞表面脂筏形成的變化。此外，B肝病毒攜帶小鼠免疫重組HBV疫苗(rHBVvac)結合親脂性他汀類藥物，並評估疫苗對B肝病毒的有效性。分析血清樣本的HBsAg、抗-HBs和丙氨酸氨基轉移酶水平，評估肝臟樣本的HBV DNA、RNA和HBcAg。CHB降低了CHB患者和HBV攜帶者小鼠樹突狀細胞上的游離膽固醇水平，抑制了脂筏的形成，而親脂性他汀類藥物促進了樹突狀細胞上的游離膽固醇積累，恢復了脂筏，同時增強了抗原在體外和體內的呈遞能力。
樹突狀細胞上的膽固醇積累改善了rHBVvac介導的血清HBV DNA、肝內HBV DNA、HBV RNA和HBcAg的消除，促進了rHBVvac介導的HBV特異性CD11ahi CD8αlo細胞的生成和多功能，誘導對HBV再感染的記憶反應的發展，以及HBsAg向抗-HBs的血清轉換。總之，該研究表明，在慢性B型肝炎期間，膽固醇水平在DCs功能障礙中起著重要作用，提示增加DCs上膽固醇積累的策略可能提高疫苗對HBV的治療效果，並支持慢性B型肝炎臨床治療的發展。
CHB難以治癒的主要原因是CHB患者肝臟中形成的免疫抑制微環境中有高比例的調節性T細胞、髓系來源的抑制細胞和功能失調的抗原呈遞細胞(APCs)。樹突狀細胞(DCs)作為專業的APCs，代表著先天和適應性免疫反應之間的聯繫。
先前的研究報導，來自CHB患者的樹突狀細胞相對於來自健康供體(HDs)的樹突狀細胞顯示出抗原遞呈和遷移能力受損。此外，CHB可以誘導一種無能的DC表型，其特徵是下調共刺激分子和上調B7-H1(程序性死亡配體1；PD-L1)表達。CHB期間DCs的功能損害促進了HBV特異性T細胞的衰竭，其特徵是抑制受體共表達、效應細胞毒活性差、轉錄譜改變和代謝損傷，導致CHB患者持續感染和肝病進展。然而，慢性B型肝炎誘發DC功能障礙的機制尚未完全闡明。
機理模式圖（圖源自Cellular & Molecular Immunology ）
膽固醇是一種不可或缺的脂質分子，在脂筏、主要組織相容性複合體(MHC)分子、T細胞受體(TCRs)、B細胞受體和Toll樣受體的形成等多種生物過程中發揮著重要作用。免疫細胞中的膽固醇水平反映了生物合成、攝取、外排和酯化之間的動態平衡。膽固醇生物合成的關鍵調節因子包括甾醇調控元件結合蛋白2（SREBP2）和兩種限速酶[3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶(HMGCR)和角鯊烯環氧化酶(SQLE）]。低密度脂蛋白受體(LDLR)是負責外周免疫細胞從循環中攝取膽固醇的主要角色。LDLR通過內吞作用捕獲循環中的LDL，之後LDL攜帶的膽固醇酯通過內溶酶體系統逐漸轉化為游離膽固醇。
膽固醇外流是由ATP結合盒(ABC)轉運體介導的，包括ABC亞家族A成員1 (ABCA1)和ABC亞家族G成員1/5/8，這些轉運體有助於處理細胞中多餘的膽固醇或以膽固醇酯的形式儲存的多餘膽固醇。通過醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶(ACAT;包括ACAT1和ACAT2)儲存在脂滴中或用作脂蛋白成分以確保膽固醇穩態。此前有研究表明，抑制膽固醇的酯化可以通過驅動酯化膽固醇向質膜的轉運來減少中性脂滴的積累。質膜中的游離膽固醇是脂筏的關鍵結構成分，可以通過霍亂毒素B亞基(CTxB)的存在來識別。
脂筏作為富含膽固醇的專門化微域，在膜運輸和信號轉導以及調節免疫細胞表型和功能方面發揮著重要作用。例如，CD8+ T細胞的質膜中富集的游離膽固醇增強了TCR的聚集和免疫突觸的形成，伴隨著增強的T細胞增殖和功能效應。此外，膽固醇的積累促進脂筏的形成和自然殺傷(NK)細胞的免疫信號活化，進而促進NK細胞對肝癌細胞的效應功能。
在巨噬細胞中，膽固醇積累誘導NOD-、LRR-和含Pyrrin域蛋白3 (NLRP3)炎症小體的激活和MYD88介導的信號通路，從而促進動脈粥樣硬化的進展。此外，富含膽固醇的脂筏促進抗原肽-MHCII類複合物在APCs上的積累，從而促進T細胞的體外活化。此外，高膽固醇血症誘導的CD11c+ DCs膽固醇超載會增強這些細胞的抗原呈遞和T細胞啟動能力，促進B細胞增生，從而增加自身免疫性疾病的風險。這些發現證實了膽固醇在調節免疫細胞激活方面的重要作用；然而，尚不清楚CHB是否影響DCs的膽固醇水平以及隨後DC介導的抗HBV免疫反應功能障礙。
在這項研究中，觀察了膽固醇水平和慢性B型肝炎之間的關係。結果表明，CHB降低了樹突細胞上的游離膽固醇水平和脂筏的形成，從而促進了HBV的持久性。研究結果表明，增加樹突狀細胞上膽固醇積累的策略可能會提高慢性B型肝炎臨床治療疫苗的療效。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41423-022-00939-1
來源：iNature