科學家們相信，在化學反應和生物代謝過程構中普遍蘊含著「見微知著」這一規律。即通過觀察來自原子、小分子、生物大分子直至細胞的微小變化，即可獲知甚至預測宏觀物質、視覺現象乃至生命演化的發展歷程及其內在規律。然而，由於前述化學反應所涉及的時間極為短暫，現有的常規手段很難精確地捕捉到最為基礎的分子和原子的具體運動及變化狀況。類似的情形如若高速攝像機未能提供現成的「慢動作」放映功能之時，觀眾和裁判難以搞清楚一場角逐激烈的球賽中究竟發生了什麼具體事件。化學家們在對化學反應過程的研究中也面臨著同樣的困境，長期以來一直存在著對能夠更加詳細、準確地追蹤化學反應的全新實用技術手段的需求，極大地促進了相關技術的進展。
1999 年的諾貝爾化學獎得主 Ahmed H. Zewail 教授憑藉飛秒光譜學，為化學和相關科學領域帶來了一場新的革命。Zewail 的雷射閃光照相技術能夠以幾十萬億分之一秒的速度「閃光」，從而實現反應過程中原子和分子的「慢動作」成像，清晰而準確的再現完整反應過程。這一開創性研究憑藉對飛秒雷射與反應過程中處於不同狀態的原子及分子所產生的特徵性光譜的高效識別能力，有效的追溯了不同反應時間節點時各相關原子及分子的具體實時狀況，從根本上改變了人們對於化學反應過程的認識，在此之後，飛秒化學（femtochemistry）正式走進了公眾視野。
▲圖丨使用超快雷射「拍攝」化學反應的飛秒化學（來源：EIROforum）
經歷二十餘年的發展，在飛秒化學研究中得以發展和進步的光譜探測和分析技術被廣泛應用於飛秒雷射脈衝與生物分子之間相互作用的探索與研究。利用多種超短脈衝特有的多光子螢光、諧波等非線性過程，基於飛秒雷射的成像技術在活體組織和細胞成像、疾病診斷等諸多前沿研究領域取得了大量突破性進展。此類技術依託於具有極短時域寬度和極高峰值功率的飛秒脈衝與生物大分子及細胞結構之間單純的物理作用，具備高效率、無損傷、無需切片，可三維成像等多項優勢，「這些基於飛秒雷射脈衝的非線性光學手段於生物成像領域的實際應用日趨成熟，其將為相關醫療研究和精準醫療（診斷與療效預測）領域提供有力憑據。」出自於 Zewail 教授門下、來自廣州飛秒雷射研究中心（以下簡稱「飛秒科技」）的徐炳蔚博士對此介紹道。
▲圖 | 徐炳蔚博士（來源：受訪者提供）
徐炳蔚博士於 1999 年獲北京大學化學與分子工程學院學士學位，後於美國密西根州立大學獲博士學位，專注於飛秒雷射脈衝控制方向的研究。2017 年其歸國後在廣州市高新區創立了飛秒科技，成功實現了飛秒雷射無標記影像（FLI）技術的落地和產業化。
來自諾獎師門的技術傳承，引發新式影像革命
眾所周知，化學反應過程耗時極短，最為常規的熱化學反應僅在毫秒之內即可完成，而與之相比，電子轉移或質子轉移初期所形成過渡態的觀測時間窗口就更為短暫。為了有效獲知反應的確切信息，飛秒化學技術應運而生。
飛秒化學（femtochemistry）關注於飛秒（fs，1 fs=10-15 s）時間尺度內的舊化學鍵斷裂以及新化學鍵形成的分子運動過程。該技術基於超短波長雷射，可以亞埃的解析度記錄化學反應的快照，從而實現對於化學鍵的斷裂和生成之間過渡態的實時觀察，這對於理解化學鍵的內在動力學規律至關重要。
1999 年，徐炳蔚在北京大學化學與分子工程學院完成了本科階段的學習。後於 2003 年赴美，其博士期間拜於 Ahmed H. Zewail 教授當年的重要助手、嫡傳弟子密西根州立大學化學和物理學教授 Marcos Dantus 門下，全心專注於飛秒雷射脈衝控制方向的研究。
飛秒雷射是指脈衝持續時間在數個到數百飛秒的雷射，其具有超快、超強峰值功率和超寬頻譜的特點。「可以想像，將能量集中在飛秒量級的超短時間之內，其一方面將產生極高的瞬時峰值功率，另一方面，在能量高度聚焦的情況下，雷射與待測物質相互作用後能夠形成特徵光譜。這些特點使得飛秒雷射成為了在高精度條件下研究生物微觀過程的有效手段。」徐炳蔚如是講解道。
徐炳蔚的導師 Dantus 教授曾在 Zewail 課題組實驗室中主導了第一代飛秒化學雷射系統的設計和建造工作。在他的帶領下，徐炳蔚在研究道路上獲得了快速進展，其在博士學習期間主導的首個科研項目即產生了數項專利成果，並且已成功實現了落地轉化。
於是，在攻讀博士學位的過程中，徐炳蔚就作為聯合創始人與 Dantus 教授共同創立了飛秒領域科研設備公司 Biophotonic Solutions Inc.（BSI），並成功將飛秒雷射測量和壓縮產品實現落地轉化並推向市場。2016 年，該公司被全球最大光纖雷射器製造商 IPG Photonics 併購。
「非常幸運的是，先前正確的選擇了飛秒雷射脈衝的精準控制作為研究的起步方向，這將為我們進一步拓寬其應用領域打下了基礎。」2017 年，徐炳蔚歸國創業，在廣州創立了飛秒科技。
樣本「無損」、一鍵操作的細胞成像技術即將走向臨床驗證
隨著醫療設備領域技術的不斷發展，自上世紀以來，諸如 CT、MR 以及超聲成像等各種醫學影像技術被廣泛應用於各領域疾病的研究及診斷。同時在組織學診斷領域，H&E 染色，免疫組化，免疫螢光，螢光原位雜交等技術也層出不窮。然而這些傳統醫學影像普遍圖像解析度較低、圖像提供的信息有限，而傳統病理診斷技術樣本製備過程複雜繁瑣，耗時耗力，已無法滿足日益增長的快速精準的個體化診斷需求。
對此，徐炳蔚考慮到，「由於飛秒雷射在特定條件下可與組織細胞內的特定分子和結構發生物理作用從而產生非線性光學信號，基於此類過程的成像技術可以『無損』的方式對組織細胞實現多維度、高精準度的原位成像。在此基礎上結合深度學習算法，將有望開闢出一條創新型的、真實再現組織細胞信息的無標記診斷之路。」
經過近 5 年的發展，徐炳蔚在廣州建立起一支強大的研究團隊，並完成了飛秒雷射無標記影像（FLI，Femtosecond Label-free Imaging）系統的軟硬體開發，在其基礎上搭建出了組織病理影像學技術平台。截至目前，FLI 技術的核心系統專利已在中、美、歐多地取得專利授權，並推出了完全自主智慧財產權、生產製造過程全部自主可控的商業化設備。
據悉，飛秒科技推出的飛秒雷射無標記顯微影像系統（FLI）可採集 5 種以上不同模態的相關信息：即通過同時採集雙光子自發螢光、二次諧波、三光子自發螢光、三次諧波等多種光學通道的獨立信號，從而實現對於人體組織細胞的結構形態及多種關鍵生物標誌分子的多維度影像分析。這將有助於更準確地識別各種組織細胞的三維結構信息，甚至實現其重要功能信息的表徵。
從實際應用角度，該技術無需各種繁瑣的前處理過程即能夠於「無損」前提下實現目標樣本的直接、連續檢測，從而避免關鍵的原始信息改變或丟失。現實操作過程中，只需將臨床獲取的活體組織樣本直接放入樣品匣中，即可實現一鍵操作成像。
於此同時，飛秒科技進一步將 FLI 技術與 AI算法 深度結合，從而能夠快速、準確地滿足來自細胞分析、胚胎優選、病理診斷等研究領域的不同需求。例如，FLI 圖像能夠清晰展示出不同患者的腫瘤邊緣膠原纖維排列結構的細微差異，通過對受其顯著影響的免疫細胞浸潤情況的觀察即可預測免疫治療效果，從而實現對於腫瘤患者的精確分層。與之相對，這些動態而精確的組織細胞特徵在傳統組織病理學檢測中很難獲得。
▲圖丨纖維結構影響免疫細胞浸潤，進而影響療效（來源：飛秒科技）
「通過對活體組織和細胞進行連續、無干擾的檢測，FLI 技術能夠真正推動對於癌症等疾病機理的進一步理解。」據徐炳蔚介紹，當前飛秒科技已經與國內 20 余家腫瘤醫院就細胞分析、類器官篩選、癌症診斷及預後評估，以及藥物療效預測等多個領域開展廣泛的研究合作，並已啟動相關臨床設備的醫療器械註冊申請。據悉，公司的首款臨床產品有望在兩年內獲批上市。
除此之外，近年以來，以試管嬰兒（IVF）為代表的輔助生殖市場規模迅速增長，在商業、社會層面具有重大價值。但值得注意的是，接受胚胎移植的客戶群體往往面臨著胚胎質量不高、活產率不足的困境。由於目前尚缺乏有效的胚胎質量監測和評價手段，使得廣大經歷胚胎移植的女性承受了巨大的精神及經濟壓力。
（來源：飛秒科技）
「 FLI 技術具有可對活體細胞進行『無損』成像的優勢，能夠在胚胎移植前對胚胎細胞的形態和活性進行連續、動態的觀測，並通過三維圖像實現胚胎優選，從而提升妊娠率和活產率。」徐炳蔚認為，現階段的 IVF 胚胎優選具有巨大的社會需求和價值，且現有痛點顯著，因此其將成為飛秒活細胞無損成像的下一個應用切入口。
「在我看來，當前的細胞成像賽道非常廣闊。作為平台型技術，FLI 技術將充分具備在醫療領域中廣泛拓展應用場景的良好機遇。」徐炳蔚表示，「我們希望通過 FLI 與 AI 技術的有機結合，率先構建起飛秒雷射細胞影像技術領域的應用標杆，後續再把這項平台技術的應用埠逐步開放，聯合來自產、學、研各方向的科研力量，共同促進癌症診斷、輔助生殖以及基礎醫學發展等多個領域的同步快速發展。」