近年來，腫瘤免疫治療發展迅速，多種類型免疫治療藥物相繼湧現。根據資料，截至 2022 年 4 月 15 日，全球腫瘤免疫治療產品線中有 2756 種活性細胞治療藥物，較 2021 年增長了 36%。
提起細胞免疫治療，首先會想到 CAR-T 細胞療法。CAR-T 療法即嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法，在惡性血液腫瘤的治療中表現十分亮眼。至今已有 6 個 CAR-T 細胞療法獲得 FDA 批准。但是該療法在實體瘤的治療中卻遭遇重重阻礙，效果不夠理想，而有約 90% 的癌症發病率都是由實體瘤引起的。
相比之下，與之並列的 TCR-T 療法在實體瘤治療方面顯現出了巨大的潛力和初步的商業價值。如今，國際上布局TCR-T療法的公司包括 Adaptimmune、Immuncore、Medigene、Adaptive Biotechnologies、Lion TCR、TCR2 Therapeutics、RootPath、Kite Pharma 等；國內也有多家公司已布局 TCR-T 療法，如可瑞生物、香雪製藥、星漢德生物、天科雅、復星凱特、藥明巨諾等。
TCR-T 即 T 細胞受體基因工程改造的 T 細胞，該療法中改造後的 T 細胞對腫瘤特異性抗原具有高親和性識別能力，能夠發揮較強的抗腫瘤免疫效應。
往前追溯，第一個具備影響力的關於 TCR-T 療法的研究是美國癌症研究所的 Steven Rosenberg 教授團隊針對晚期滑膜肉瘤和晚期黑色素瘤的臨床研究。該團隊於 2011 年 3 月在 Journal of Clinical Oncology 上報導了初步研究結果，之後於 2015 年 3 月在 Clinical Cancer Research 上發表了長期隨訪結果。數據顯示，接受用 NY-ESO-1 轉導的自體 T 細胞的試驗對象中，61% 的晚期滑膜肉瘤患者腫瘤明顯減小，其中 1 人腫瘤全部消失；55% 的黑色素瘤患者腫瘤明顯減小，其中 4 人腫瘤全部消失。
這一研究結果為 TCR 療法賽道注入了全新的活力，在吸引來更多資本的目光的同時，也極大地激勵了專注於 TCR 療法的研究人員。國內的北京可瑞生物科技有限公司（可瑞生物）正是從那時起逐漸成長起來的。
▲圖丨謝興旺（來源：受訪者提供）
可瑞生物成立於 2016 年 3 月，致力於開發基於 T 細胞受體（TCR）的創新藥物，是國內少有的同時布局 TCR-T 細胞藥物和 TCR 蛋白藥物兩大技術平台的公司。近日，可瑞生物完成了近億元 Pre-A+ 輪融資。公司 CEO 謝興旺告訴生輝 SynBio，本輪融資將主要投入到兩個方向，一是早期 TCR-T 細胞藥管線的 IND 申請和臨床開發；二是可溶性 TCR 蛋白藥研發管線的推進。
布局 TCR 療法，看準未來更多的應用場景
在創立可瑞生物之前，謝興旺在北京大學肝病研究所從事腫瘤免疫治療的相關研究，他也是國內最早一批開展細胞治療研究的研究人員。
2015 年，Steven Rosenberg 教授團隊的研究發布後，謝興旺看到了機會。彼時，國內已經形成了創新藥發展的態勢，審批、監管放開，投融資鏈條業已形成。與此同時，單細胞測序、基因編輯等相關技術均取得了非常大的進展。於是，謝興旺聯合幾位合作夥伴開始進行項目孵化。
（來源：受訪者提供）
談到為什麼選擇 TCR-T 細胞療法而不是風頭正盛的 CAR-T 細胞療法，謝興旺表示，「TCR-T 和 CAR-T 同屬於過繼細胞療法，雖然有許多共同點，但它們的差異決定了它們的應用場景和發展前景有較大的差別。」他從以下三個層面對二者進行了比較。
第一，抗原識別能力。與 CAR-T 不同，TCR-T 識別抗原依賴人類白細胞抗原（HLA）的呈遞，這使得其可靶向的抗原範圍更廣，不局限在腫瘤細胞表面抗原（占所有抗原的 7%~10%）。
第二，腫瘤歸巢能力。TCR-T 能更好地浸潤實體瘤，對抗原的敏感度極高。
第三，安全性。與 CAT-T 相比，TCR-T 細胞療法引發的細胞因子風暴更弱，這一特點使得 TCR-T 療法在實體腫瘤裡面的單次給藥量能夠達到 10^9，最高甚至能達到 10^11，這是 CAR-T 療法單次甚至多次也無法達到的給藥量。
「除此之外，已有直接或間接的證據表明，TCR-T 回收之後動員內源免疫的能力——即表位擴展或者說抗原擴展的效應——會更強，能夠改善腫瘤周邊或腫瘤內部的免疫微環境，最終讓體內針對其他抗原的內源性的 T 細胞的功能恢復。」
「綜合以上特點，TCR-T 療法在實體瘤的治療方面具有更大的優勢。不過，如今 TCR-T 療法的熱度遠不如 CAR-T 療法是事實。」謝興旺指出，這是因為 TCR-T 療法存在短板。
他緊接著強調道，「但這種限制性不在於療效、不在於安全性，而在於它具有 HLA 依賴性。「當同時開發兩種療法時，TCR-T 可能要做 3~5 個產品才能覆蓋 CAR-T 一個產品覆蓋的人群，這意味著研發成本的提高和商業化空間的有限。
「未來的局面更有可能是 CAR-T 療法和 TCR-T 療法旗鼓相當，各表一枝。但是我相信未來 TCR 的產品可能從產品管線上和應用場景上會更多一點，這是我的判斷。」謝興旺說道。
同時在研多條 TCR-T 細胞藥和 TCR 蛋白藥管線
「TCR 這一賽道成熟的工業解決方案或者是成熟的技術平台是比較少的。『先做平台，再做產品』，這是可瑞生物的研發路線，我們也是國內少有的同時布局 TCR-T 細胞藥物和 TCR 蛋白藥物兩大技術平台的公司。」謝興旺告訴生輝 SynBio。
據他介紹，公司建立的體系化的 TCR 研發平台，解決了 TCR 克隆和優化中的一系列技術難點，可以高效率地進行通量化 TCR 創新藥開發。基於國際領先的 SMART-TCR 親和力優化平台，極大地提升了 TCR 親和力優化的成功率和效率，並搭建了完善的可溶性 TCR 蛋白藥研發技術平台。
▲圖丨可瑞生物的生產工藝（來源：受訪者提供）
「從抗原的發現到天然 TCR 的發現、克隆，再到 TCR 的優化改良，還包括 TCR 體內和體外的安全性評價、有效性評價，以及 TCR 的生產工藝和臨床開發。可瑞生物已經具備一個非常完善的全流程平台。」
「在 TCR 蛋白治療藥物的生產中，可瑞生物加入 AI 技術進行蛋白藥物分子的輔助設計，優化出親和力更高的蛋白藥物。」
▲圖丨可瑞生物在研管線及其進度（來源：受訪者提供）
基於兩大技術平台，可瑞生物已開發針對多靶點多種實體腫瘤及病毒性感染疾病的豐富產品管線，共有 6 條在研 TCR-T 細胞治療藥物管線和 4 條 TCR 蛋白治療藥物管線，其中包括靶向 KRAS-G12 突變的細胞治療藥物和全球首個用於 HPV 感染性疾病治療的 TCR 蛋白藥物。
「TCR 細胞治療藥物有 4 條管線已經推進到產品開發的階段，兩條管線處於較早期階段。蛋白藥物除了目前在研的管線，還有幾十個不同的靶點在進行分子的篩選，」謝興旺補充道，「目前可瑞生物已有兩個產品進入 IIT 臨床試驗階段。」
明年上半年遞交 IND 申請，最快 2025 年有產品上市
「接下來，可瑞生物將更加聚焦已經推進至臨床的管線的申報工作，計劃明年上半年遞交 IND 申請，年底開啟臨床註冊。預計 2025~2026 年會有第一個產品上市。」
「當然，新產品的開發仍會繼續。基於已完善的全流程平台，後續的產品開發將更快、更好且類型更豐富。」
最後，謝興旺很高興地表示，整個領域的研發氛圍正逐漸向好。
今年 1 月 25 日，FDA 批准首款治療不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤療法 Kimmtrak（tebentafusp-tebn）。該款藥物由 Immunocore 開發，同時也是首款獲得監管批准的 T 細胞受體（TCR）療法，以及首款獲 FDA 批准的治療實體腫瘤的雙特異性 T 細胞接頭。
「雖然原來無論是臨床試驗還是基礎研究均證明 TCR 技術可行，但這是以 TCR 科學基礎成藥的產品首次獲得 FDA 的認證，是對 TCR 這種技術的成藥性最好的肯定。對於全世界的同行，無論是研發人員還是投資人，都是有很大的意義的。
「未來，期待有更多人才加入 TCR 療法的研發隊列，進而為實體瘤的治療提供更多的解決方案。」
參考資料：
1.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/17/13/4550/11981/Durable-Complete-Responses-in-Heavily-Pretreated
2.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/21/5/1019/248147/A-Pilot-Trial-Using-Lymphocytes-Genetically
3.https://www.nature.com/articles/d41573-022-00095-1