當崇禎皇帝自殺的消息傳到南京，這座明朝的陪都陷入了驚恐和慌亂之中。接下來的問題就是，立誰做皇帝、繼承明朝皇室的血統呢？南京的大臣們分成了兩派。一派以正直愛國的官員、南京兵部尚書史可法為代表，另一派是腐敗亂政的官僚，鳳陽總督馬士英是他們的頭。馬士英為了獨攬大權，擁立昏庸荒淫的福王朱由崧稱帝，歷史上稱為弘光帝，把這一政權叫作南明政權。史可法本來並不贊成朱由崧當皇帝，但這時也只好同意了。
史可法對南明小朝廷的烏煙瘴氣非常焦慮，他懇切地勸諫弘光帝：「陛下應該迅速振作精神，光復故土，決不能滿足於江南半壁河山。」朱由崧只是「嗯」了幾聲，連一句像樣的話都說不上來。史可法感到自己在南京一點勁都使不出來，便主動要求上抗清前線去統率軍隊，殺敵報國。
史可法到了長江北岸，發現情況比他的想像要複雜得多。原來，長江北岸駐紮著四支明軍，叫作四鎮。四鎮的將領飛揚跋扈，割據一方，互相攻殺，縱容士兵殘害百姓。史可法一到揚州，便苦口婆心地勸導他們，國難當頭，要以大局為重，為國分憂。終於使這些將領服從他的號令，穩住了江北的局面。
「那就拿點鹽和醬油下酒吧。」史可法說。
第二天天剛亮，揚州的文武官員照例來到督師衙門，卻見大門緊閉。大家很納悶，督師平時都是起得很早的。這時，有個士兵出來說，督師昨夜喝了點酒，還沒醒來。揚州知府任民育聽後，難過而又欣慰地說：「督師平日那麼操勞，太累了，昨夜睡得好，實在難得。我們別去驚動他，讓他再好好休息一會。」
任民育把打更的更夫找來，要他重複打四更的鼓，意思是天還沒亮。
史可法一覺醒來，發覺天已大亮，而更夫還在打四更鼓，便立刻把士兵叫進來，厲聲責問：「是誰違反我的軍令，在那裡亂打更鼓？」士兵將任民育關照的話說了一遍，史可法才沉默不語。然後趕緊接見官員，處理公務。
公元1645年，清朝政府在打敗了李自成的大順軍之後，派豫親王多鐸（ｄｕó）帶領大軍大舉南下。史可法指揮四鎮將領抗擊，打了一些勝仗。但就在這關鍵時刻，南明政權內部卻發生了內亂。駐守長江中下游的明軍將領左良玉不滿馬士英、阮大鋮的專橫跋扈，發兵進攻南京。弘光帝急忙下詔給史可法，命他率軍回撤，對付左良玉，救援南京。史可法只好帶兵回南京，剛過長江，得知左良玉已經兵敗而死，而清軍已經逼近揚州，便急忙趕回江北。
史可法下令各鎮將領火速增援揚州，集中兵力，抵抗清軍。但四鎮將領中，只有總兵劉肇基率兵從高郵前來救援。面對源源開來的十萬清軍，史可法的手中只有一萬兵力，形勢萬分險惡。他給遠在南京的母親和妻子寫了遺書，決心與揚州城共存亡。
清軍開始輪番攻城。揚州軍民在史可法愛國精神的鼓舞下，誓死抵抗，打退了清軍的一次又一次進攻。三天過去了，揚州城巋然不動。
多鐸恨得咬牙切齒，調來西洋大炮轟城，而且把炮口對準了史可法親自防守的西門，一顆顆炮彈呼嘯著落到西北角，終於將城牆炸開了一個大缺口。
潮水般的清軍衝進城來，史可法一看城破，悲憤萬分，拔出佩劍就要自殺，被隨從的部將奪了下來。部將們連拉帶勸，將史可法保護出小東門。這時，一對清兵路過，見他的明朝官員裝飾，便吆喝著問他是誰？史可法生怕連累部下，大聲說道：「我就是史可法。」
多鐸聽說抓住了史可法，便親自前來勸降。講了三天，口乾舌燥，但史可法毫不動搖。多鐸到底露出了猙獰的嘴臉，卻又假惺惺地說：「你既然是忠臣，我就殺了你，成全你的名節吧。」
公元1645年4月，史可法慘遭殺害。多鐸因為攻城的清軍傷亡嚴重，競慘無人道地下令屠殺揚州百姓作為報復。大屠殺整整持續了十天，這就是歷史上有名的大慘案——「揚州十日」。
揚州失守後不久，清軍輕而易舉攻占了南京。弘光政權宣告滅亡。清軍揚言要在兩個月內占領最富饒的江浙地區；還發布了一道剃髮令，強迫百姓按照滿人的習慣，在十天之內一律剃髮，只留一簇編成辮子拖在腦後，違抗命令的殺頭，「留頭不留髮，留髮不留頭」。這一暴行激起了江南人民的英勇反抗。江陰軍民在典史（縣衙里的一種小官）閻應元的領導下，用包括磨盤、界石在內的各種武器殺傷清兵，堅守八十多天，使清軍死傷累累。全城沒有一個人投降。嘉定軍民堅持抗清鬥爭一個半月，惱羞成怒的清軍先後三次屠城，製造了血淋淋的「嘉定三屠」慘案。
後來，史可法的養子史德威進城尋找養父的遺體，由於屍體太多，天氣炎熱，又都腐爛了，怎麼也辨認不出來，只好把史可法生前穿過的衣袍和用過的笏板埋葬在揚州城外的梅花嶺上。也就是人們今天見到的史可法衣冠墓。