編者按：在地球上，任何一種生物都擺脫不了病毒的糾纏，所有生物都會被病毒感染，例如感染細菌的噬菌體，感染阿米巴蟲的米米病毒，還有感染人體的各種病毒，包括肝炎病毒、狂犬病病毒、伊波拉病毒、愛滋病病毒、新冠病毒等等。經過多年的研究，人類是否認清了病毒的本質？病毒究竟從何而來，又將去往何處？人類能否真正消滅病毒？它與人類只是敵對關係嗎？AI+病毒學的跨界研究能否追本溯源？
近期，來自西湖大學生命科學學院的助理教授魏磊博士與微軟研究院科學智能中心主管研究員鄧攀進行了一場精彩的跨界對話，就上述問題進行了分享，並共同探討了病毒學的核心前沿，以及大數據、AI 等計算機技術對病毒學領域和抗病毒研究可能產生的革命性影響。
鄧攀：非常高興能邀請您來微軟亞洲研究院為我們講述病毒學研究領域的過去與未來。病毒一詞我們經常聽到，也時刻存在於我們身邊，我們該如何定義病毒？
魏磊：了解病毒之前，我們首先對生命做一個簡單的定義：一、要有一個與環境的邊界，如細胞膜；二、本身具有遺傳物質，比如細胞中的 DNA；三、可以從環境中吸取養分，供給遺傳物質或自身複製。從這個定義上看，病毒是沒有生命的，它雖然滿足前兩個特點，但沒有辦法實現自我複製，只能以某種形式進入細胞，將它的遺傳物質遞增到細胞內，再利用整個細胞的資源、蛋白質來複製病毒的遺傳基因，進行數量擴張，傳染更多宿主。病毒種類非常多樣，但它們有一個共同的特點，就是非常微小，比細胞，甚至細菌都要小很多，但病毒內部又是非常複雜的，包含著一個完全不一樣的世界。
鄧攀：病毒是無生命的，所以它無法離開宿主細胞生存，那麼病毒與人類之間又有著怎樣的關係？
魏磊：如果把地球46億年的歷史壓縮到一個小時，第一個生命大概是在9分鐘時出現，而人類出現的時間只是在這一小時結束前的0.1秒。
生命與病毒之間的戰爭其實持續了相當長的時間，而且大部分時間人類並不存在，因此人類與病毒的關係就是一種生命進化中的歷史遺留問題。不管是哪一種生物，只要來到地球上，肯定是需要經歷病毒「洗禮」的。在整個人類的發展史上遍布著各種瘟疫記錄，而且大部分由病毒導致，比如較早的天花病毒帶走了5,600萬生命；100年前的西班牙流感帶走了5,000萬生命；愛滋病帶走了大概3,500萬生命；目前新冠病毒還在威脅著人類的健康。可以說，病毒與宿主一直在相互纏鬥，雙方都需要不斷奔跑和改變，才能在這樣一場戰爭中取得上風。
流行病的歷史（圖片來源：Visual Capitalist https://www.visualcapitalist.com/history-of-pandemics-deadliest/）
鄧攀：您將人類和病毒的關係比作一場戰爭，而戰爭勝利的關鍵是「知己知彼」。從病毒學專家的角度來看，您認為科學界現在對病毒的了解到了什麼程度？病毒研究領域是否存在大家都十分關注的未解之謎？
魏磊：我關注的問題有幾個：一是，病毒的起源到底是什麼？現在有很多不同的理論，有人認為它是在細胞之前產生的，也有人認為它是在生命出現之後產生的，是生命體系里的一部分。
二是，病毒在人類進化中究竟起什麼樣的作用，與人類的關係是什麼？雖然前面我講的是把病毒當成我們的敵人，我們要跟它們作戰。但事實可能並不是這樣，病毒也分好壞，能夠致病的病毒是一小部分，很多病毒我們可能根本不知道它的存在，也不會致病，甚至還對人類有幫助。
三是，病毒何去何從，它整個進化的走向是怎樣的？這點可能對理解、研究整個病毒都起到推進作用。現在很大的一個問題是很多歷史信息已經遺失，我們是否有辦法了解某一種病毒進化的歷程？是否能預測病毒的發展過程？
最後，是疫苗的問題。為什麼疫苗對抗某些病毒很有效，比如B肝疫苗具有十幾年的效力，但新冠疫苗抗體可能幾個月就失效了，這也是免疫學上一個很大的問題。
在病毒研究領域，魏磊博士都關注了哪些問題？
鄧攀：就像您說的，病毒就像生命的影子一樣。而且從人類感染病毒的歷史記錄來看，病毒造成的瘟疫是反覆周期性出現的，人類也的確沒有擺脫病毒的糾纏。在這個過程中，病毒學主要在研究哪些內容？
魏磊：病毒學就是研究病毒與宿主相互作用的過程，這裡主要包括三個方面：第一，病毒是怎樣感染宿主細胞從而實現整個生命周期複製的。第二，宿主的免疫系統是可以壓制病毒的，但病毒可以不斷變異，逃逸免疫，所以要研究病毒的變異機制是什麼。最後，是研究各種各樣不同的抗病毒策略。
具體則有五個方向：首先，我們必須認識到有病毒入侵這件事情。如果你不知道到有「敵人」入侵，那就根本無從下手，在微生物發現前的長時間內，人類都不知道一些疾病發生的原因，只能坐以待斃。其次，要認識到「敵人」究竟是誰，要知道跟你爭鬥、與你賽跑的對象是誰。第三，是構建一個細胞模型，重現病毒感染的過程，不斷模擬病毒傳染的戰場。第四，在模擬戰場中不斷演變不同的抗敵戰術。最後，鑑定不同的抗病毒靶點，篩選藥物以及疫苗。
鄧攀：那麼病毒學研究都取得了哪些成果，是否已經讓人類占得上風？
魏磊：我們以B型肝炎、C型肝炎病毒研究為例，來看一下病毒學研究所取得的成果。C型肝炎病毒感染是第一個也是目前唯一一個被治癒的慢性病毒感染，這是一個史詩級的過程。上世紀70年代，很多病人在輸血後得了肝炎，當時已經發現了甲型、B型肝炎的存在，因此有一部分人認為是由這兩種肝炎病毒造成的，也有一部分人推測是非甲非B肝炎，但不清楚是否由病毒引起，也不知道是否有傳染性。為此，該領域的第一位諾貝爾獎得主做了一個實驗，將這種肝炎病人血液的感染因子注射到大猩猩體內，大猩猩也得了肝炎。之後他又通過一系列實驗，預測這個傳染源可能是病毒，也就是意識到了有「敵人」入侵。
1989年第二位諾貝爾獎得主的工作是確定了這個「敵人」為C肝病毒。那時還沒有PCR（ 聚合酶鏈式反應）技術，也無法對肝炎病毒的核酸（遺傳物質）進行擴增。這位諾貝爾獎得主提取了患者血液中的核酸後，以「借腹生子」的方式，借細菌的能力擴增核酸，並放到類似發現青黴素時的平板中培養細菌，這些菌斑中要麼有宿主核酸，要麼有病毒核酸。但如何確定哪一個含有病毒核酸，並對其進行基因測序呢？面對如同大海撈針的難題，這個團隊巧妙地使用了逆向思維方式，利用病人感染後產生的抗體，在100萬個菌斑中找到了一個帶有病毒蛋白質的物質，在測序後第一次得到了一個未知的核酸序列。這些工作讓我們知道了C型肝炎是一種 RNA 病毒，並發現C肝病毒與其它病毒具有同源性，比如登革熱和黃熱病的病毒。這個成果警醒了研究黃熱病病毒的病毒學家，讓他們可以將已經積累的病毒研究經驗應用到C型肝炎上。
接下來，有科學家重構出了大概有一萬個核苷酸的C肝病毒序列，並試圖重建細胞體系和病毒感染過程，但很長時間都沒有使病毒在細胞內成功複製，直到第三位諾貝爾獎得主出現。他之前一直從事黃熱病研究，利用黃熱病病毒研究經驗重新審視了C肝病毒結構，發現了之前未被鑑定出的序列，但病毒在細胞中的複製還是失敗了。所以，他們又將目光鎖定在了病毒序列上，認為這個長鏈序列上可能發生突變導致它失去作用。然後，又通過複雜的基因序列比對，最終在2006年成功構建了整個序列，並在細胞中開始複製。當然，除了這三位諾獎得主的團隊，還有很多研究者科學家們為C型肝炎的基礎研究做出了傑出的貢獻，這是一個大領域取得的勝利。
之後的十年時間，相關研究就進入到了靶點鑑定、藥物篩選的階段。科學家們發現了 NS5A、NS5B 和 NS3 三個靶點，並製成了三種蛋白酶抑制劑藥物。2015年C型肝炎治癒率已經達到95%。
三位對C肝病毒發現做出重要貢獻的諾貝爾獎獲得者
（圖片來源從左到右：美國國立衛生研究院官網，亞伯塔大學官網和洛克菲勒大學官網）
B型肝炎的研究過程跟C型肝炎基本同步：1965年發現，1981-1986年左右製作出疫苗，又研發了一系列藥物，能夠抑制B型肝炎病毒的 DNA 聚合酶。但這些藥物只是能抑制病毒複製，不能治癒B型肝炎。迄今為止，B型肝炎的治癒率仍小於5%。其中一個很重要的原因是一個叫做 cccDNA 的B肝病毒基因組。現有的B肝藥物能通過抑制病毒聚合酶來抑制病毒的複製，然而它們無法清除 cccDNA。一旦停藥，cccDNA 仍然可以作為模板生產出新的病毒聚合酶，促進病毒複製，導致B肝復發。所以要治癒B肝，首先要攻克 cccDNA 的難題，這也是我現在重點研究的方向之一。
鄧攀：從1970年到2015年，人類經歷了幾代人的努力，集合眾多領域的聰明才志，跨躍半個世紀才終於基本治癒了C型肝炎。而在B型肝炎的研究上，人類算是取得了半個勝利。回顧這漫長的研究歷程，我們是否可以總結一些經驗，指導未來的病毒學研究？
魏磊：首先是跨領域專家的合作。整個研究的過程中有很多不同領域的科學家參與，包括臨床醫學學家、病毒學家、生物信息學者，還有化學專家、結構生物學者進一步設計藥物，以及很多臨床試驗來完善。
第二是跨領域知識的融合。C肝的整個研究過程借鑑了很多其他病毒方向的研究，比如在藥物研發時，利用了愛滋病病毒的藥物庫來篩選。同時，現在C肝病毒治癒之後，反過來對愛滋病病毒，甚至是新冠病毒的研究也有很好的指導作用。比如新冠病毒的蛋白在表達的時候，與C肝很像，同樣是一個長串的蛋白質連在一起來表達，也需要有蛋白酶把它解離成單個的蛋白來行使功能。這個蛋白酶很關鍵，C型肝炎病毒研究的重點就是對蛋白酶抑制物的設計，因此新冠病毒的藥物設計也是按照這個方式快速完成的。另外，還有兩種新冠藥物並不是直接從新冠病毒研究中發現的，其中一種是在篩選抗伊波拉病毒的藥物時發現的。現在，大數據分析、人工智慧已經開始在病毒研究的所有領域發揮重要作用，未來肯定會是這個「遊戲」的改變者。
鄧攀：確實，AI 技術在跨領域的研究中已經開始發揮作用，微軟亞洲研究院的許多AI模型也在物流、航運、金融、電信、醫療等行業中得到應用，為企業數位化轉型貢獻一份力量。那麼，在推動病毒學發展方面，在您所說的「認知敵人入侵、鑑別敵人是誰、重新模擬戰場、發展不同抗敵戰術，以及研發疫苗和抗病毒藥物」五個階段中，AI 可以在哪些方面發揮作用？將 AI 應用在病毒學、傳染病防控等領域，是否還存在一些難點？
魏磊：首先，在病毒研究的第一步，很多情況下我們都需要找到病毒與某種疾病的關係，人類行為與疾病的關係等，這些都可以理解為尋找潛在規律，而大數據分析、人工智慧，在這方面有無限潛力。例如，之前有人發現，某國際電商平台上薰香蠟燭的銷售差評率跟新冠疫情暴發有著正向關係。現在看起來它是符合邏輯的。很多新冠患者即使沒有明顯的症狀，也可能出現嗅覺或味覺功能減弱，因此認為薰香蠟燭香味太淡，從而給出差評。這些潛在的聯繫，是通過大數據分析挖掘出來的。此外，對於動物病毒的監測也非常重要，因為現在很多傳染病，包括新冠病毒都是人畜共患病。因此，我們也可以利用 AI 建立一套機制體系，提前對動物疾病進行監測，形成一種預警機制。
其次，在病毒身份鑑定上，大數據、生物信息學的作用是無可置疑的。我們有非常多的基因測序數據，包括體液測序、環境測序，其中一個大問題是，雖然我們有能力發現很多病毒序列，但怎樣區分出來哪一些是真正對人類有危害的呢？這就需要藉助計算機的能力來進行分析。
還有在藥物研發階段，未來人工智慧必將發揮重要作用。確定藥物靶點之後，如何才能找到低毒性、高效率的藥物抑制劑？這在傳統研究中很具挑戰，但AI卻可以輔助從頭設計。比如，篩選藥物先導分子，AI 是否能做得更好？幾年前，藥物研究領域就已經有了自己的 AI 團隊，來研究包括免疫型、代謝型癌症在內的多種疾病。
此外，AI 對個體健康也有很多幫助，例如使用 AI 技術監測心率、體溫、咳嗽等個人健康狀況等。我想重點強調的是，人類與病毒的抗爭會永遠進行下去。在整個過程中，我們需要多學科共同的力量，需要醫學、計算機科學、化學、生物學等多學科專家共同努力，需要 AI、大數據等新興技術的幫助。
鄧攀：很多流行病，比如愛滋病、伊波拉、肺結核、瘧疾等，持續威脅著全球人類的健康安全。微軟作為一個全球頂尖的科技公司，也非常想為傳染病的預防和治療做出一些貢獻。您剛才提到臨床上的檢測、監測、藥物研發，這些已經是我們在著手做的事情。我們還非常希望推進一些跨學科的基礎科學研究，比如AI助力病毒學的基礎研究，幫助人們了解您剛才提到的這些病毒學基礎問題。對於跨學科合作，對於希望從事 AI+生命科學研究的人才，您有什麼建議？
魏磊：跨學科合作是非常有意思和有意義的事。我本身的專業並不是病毒學，最初我的專業是結構生物學、生物化學方向，博士階段是遺傳學。可以看到，我本身就是一個跨學科的受益者。不同的學科背景、研究方法，能夠更好地促進我們對新問題的理解，將自己的知識糅合進來，從而推進這個領域的進步。
跨學科已經是現在科學發展的一個主流，不同學科的科學家之間要加強對話，從自己的領域出發催生新領域，或者用跨界知識給自己的領域帶來新的光芒。在跨學科交流中，會產生很多新的靈感以及新的思路。這就好像是醫院裡的無影燈，它無影是因為光從不同的角度照射進來，對跨學科融合來說，不同角度的交流越多，我們認知的陰影才能越來越少。整個過程，充分交流肯定是第一步。與不同思想的人交流，我們會不斷吸收更多知識，形成更新的見解。
鄧攀：對於很多在校學生來說，不管他們就讀於什麼專業，「發論文」的壓力和「沒論文」的焦慮總是會伴隨著他們。您的博士研究經歷似乎比較「非典型」，您發表過非常多高質量的文章，但這些文章都集中在您博士即將畢業和畢業後的那幾年，可謂是「厚積薄發」。能否給年輕的科研學者們提供一些職業發展上的建議。
魏磊：回看整個碩士、博士、博士後生涯，我最重要的一個認知是每個人的「開竅」是需要時間的。在科學研究中，一個人成長「開竅」可能需要3-4年左右的時間，經歷這個時間，你就會明確你的目標。還有就是要尊重事實，讓科學說話，不能為了發論文而去強行讓科學符合你的需求，要將自己作為一個科學實驗的解讀者，先打好基礎，才能有更好的科學能力，這是一個水到渠成的事情。我認為決定一個人未來的最大因素就是基礎能力，這是你最後能走多遠的關鍵。
負面情緒每一個人都會有，關鍵是如何調整。首先要意識到有情緒很正常，感到悲傷、沮喪、壓力大是正常的。其次，要有能夠交流的對象、朋友，在交流的過程中你會意識到大家的困惑是相似的。還有就是，我們可以適當做一些運動來調節情緒，我就比較喜歡散步式走路，在熟悉的地方不斷發現新的美好。當然，不同人的愛好也不一樣，無論是看書、看劇還是其他，只要輕鬆的活動都可以幫助緩解壓力。