秦始皇死後，宦官趙高想趁機圖謀不軌，篡奪朝中大權。他先是隱瞞秦始皇的死訊，假傳聖旨，命皇長子扶蘇自殺，扶持年幼的皇次子胡亥當上皇帝。隨後，他以陰謀手段殺害了丞相李斯，自己當了丞相，掌握了秦朝廷的實權。可是趙高的野心並沒有滿足，還想自己做皇帝，為了試探百官的態度，他想出了一條計策。
一天，他牽了一頭梅花鹿上朝，指著鹿對秦二世胡亥說："這是臣下剛得到的一匹好馬，特來獻給皇上！"秦二世雖然糊塗，但鹿和馬還分得清，於是說："丞相別開玩笑了，這分明是頭鹿，怎麼說是馬呢？趙高不緊不慢地說："誰敢同皇上開玩笑！這明明是匹馬！如果皇上不信，就請大臣們說說，到底是鹿還是馬！"於是，在場大臣中趙高的親信和想討好趙高的人，都說是馬；一些不願意說假話，又害怕說真話得罪趙高的人，便默不作聲；而那些剛正不阿的大臣則說是鹿。
趙高暗暗記下了這些說實話的大臣的名字，後來找了各種藉口，進行誣陷迫害，把這些大臣都殺害了。
趙高除掉了反對他的大臣後，就更加肆無忌憚地準備篡位。就在這時，劉邦率領的農民起義軍攻占了武關，趙高感到準備得差不多了，就趁人心惶惶的時候，派女婿閻樂和弟弟趙成帶領人馬包圍了皇宮，逼秦二世胡亥自殺，發動了宮廷政變。
政變後，趙高立胡亥的侄子子嬰為秦王。子嬰怕趙高加害於自己，就來了個先下手為強，用計謀誘殺了趙高，並夷滅其三族。後來，人們就用"指鹿為馬"來比喻故意混淆黑白、顛倒是非。