三國鼎立，曹魏前期對孫吳採取防禦守備戰略，項縣成為豫州刺史賈逵修軍治民的戰略據點。「是時，州軍在項、汝南、弋陽諸郡，守境而已」(《三國志•賈逵傳》)。晉咸寧五年（279年），賈逵義子賈充嗣任豫州刺史，節度諸軍，平定荊州後，自襄陽移屯項，也將豫州治所徙至項。
晉懷帝永嘉四年（310年），漢劉聰封其子劉粲為河內王，「遣粲及其征東王彌、龍驤劉曜等率眾四萬，長驅入洛川，遂出車轘轅（艱險的道路），周旋梁、陳、汝、穎之間，陷壘壁百餘」(《晉書•劉聰載記》)。
永嘉五年（311年）二月，石勒率軍攻占新蔡（今河南新蔡），殺西晉新蔡莊王司馬確於南頓（今項城市南頓鎮）。
晉哀帝興寧元年（363年）十月，前燕慕容暐將領慕容塵攻陳留太守袁披於長平（今西華縣），汝南太守朱斌乘虛襲占許昌。
興寧二年（364年）二月，前燕太傅慕容評、龍驤將軍李洪率軍攻略黃河以南，四月攻占汝南，「又進圍陳郡」（《晉書•哀帝紀》)，陳郡太守朱輔環城池固守，後晉軍敗於懸瓠（今河南汝南），朱輔退保彭城。「五月，遷陳人至陸以避之」(《晉書•哀帝紀》)。桓溫派西中郎將袁真等抵禦前燕軍，桓溫率水軍進屯合肥，慕容評攻取許昌、妝南、陳郡，將萬餘民戶遷至幽、冀兩州。(《慕容暐•載記》記載：「興寧初，復使慕容評寇許昌、懸瓠、陳城，並陷之，遂略汝南諸郡，徙萬餘戶於幽、冀。」)
興寧五年（367年）二月，「袁真死，陳郡太守朱輔立真子瑾嗣事，求新於慕容翠暐。夏四月辛未，桓溫部將竺瑤破瑾於武丘」(《晉書•哀帝紀》)。成安元年（371年）正月，恆溫擒陳郡太守朱輔並宗族送建康斬之。
東晉太元八年（383年）八月，前秦王符堅欲滅東晉，統一中國，從長安發兵87萬，號稱百萬大軍，自詡投鞭可以斷流，南下攻晉。九月，「堅至項城」(《晉書•符堅傳》)，駐蹕秦丘（在今項城縣襪陵鎮西南47里），以項為前進軍事據點，指揮水路各軍向江南逼近，與晉軍展開肥水之戰。符堅得到符融攻陷壽春和晉軍欲退的消息，即「舍大軍於項，以輕騎八千兼道赴之」。時有謠曰：「堅不過項。」符堅遭淝水之敗，前秦自此一蹶不振。
晉孝武帝十二年（387年）正月，後燕翟遼遣子翟釗侵犯陳郡，晉將朱序率軍抵禦，將其擊退。十四年（389年）翟遼再次遣子翟釗侵犯陳郡，朱序派秦膺討伐，翟釗敗走。
東晉義熙十二年（416年），劉裕北伐後秦，前鋒檀道濟進入後秦境，秦徐州刺史姚掌即以項城降晉。南朝宋武帝劉裕永初三年（422年），北朝魏將叔孫建自平原渡過黃河，侵擾青、袞二州，南朝豫州刺史劉粹派高道瑾據守項城。南朝劉宋景平元年（423年），北朝魏又向南朝侵伐，劉粹復派姚聳助守項城。
南朝劉宋元嘉三年（426年），謝晦在荊州反叛，魏遣將王慧龍馳援，攻克思陵戍，進圍項城，王慧龍聞悉謝晦兵敗，乃引兵而退。《讀史方輿紀要》卷四十七河南二陳州府記載：「思陵戍在州西北二十里。」
元嘉二十七年（450年），北魏魏太武帝拓踐燾調動60萬大軍侵伐劉宋王朝。他親率步騎10萬攻占懸瓠（今河南汝南），派拓跋仁率步騎萬餘驅所掠人眾北屯汝陽（今商水），宋遣殿中將軍程天祚等直趨汝陽擊之，燒其輜重，魏兵大敗。拓跋煮攻克項城（今沈丘槐店）後，渡過淮河直趨瓜步（今江蘇六合東南），在宋朝軍民抵抗下撤退。
南朝宋明帝劉彧泰始三年（467年），北魏拓跋石自懸弧（今河南汝南進攻汝陽（今商水），未攻克，退屯陳項（當時陳郡治所在項），與宋軍相持。南朝梁中大同元年（546年），元慶和進攻東魏城父，高歡派高敖曹在項抵禦。太清元年（547年），侯景以北揚州歸梁，改為殷州，命羊思達為刺史。次年，侯景為東魏所敗，羊思達棄項城而逃。
北魏孝明帝孝昌三年（527年）七月，陳郡民劉獲、鄭辯在西華率眾起義，年號「天授」，不久被州軍鎮壓。《三國志•魏書•孝明帝紀》記載：「三年秋七月，陳郡民劉獲、鄭辯反於西華，年號天授。州軍討平之。」
北魏武泰元年（528年）四月，梁豫州刺史夏侯亶遣4將率眾3萬人圍困南頓，北攻陳項，源子恭派軍抵抗，亶軍敗退。《三國志•魏書•源子恭傳》載：「梁豫州刺史夏侯亶遣四將率眾三萬人圍南頓，北攻陳項，子恭遣軍御之，亶軍敗退。」
三國時實行「世兵制」，即父子世代當兵，軍民分離，各有戶籍，一旦編為軍戶，父死子繼，兄終弟及，世代為兵。曹魏實行軍屯制，即士兵在各級農官的領導下，有戰則戰，無戰耕田，士兵們成為半農半兵的特殊農民。