導讀
近日，美國德克薩斯大學達拉斯分校（University of Texas at Dallas） Vladimir Gevorgyan課題組發展了通用的光催化策略，實現了不同取代烯烴與一級或二級脂肪胺的分子間烯丙基C-H胺化反應。此策略與經典的Pd(II/0)途徑不同，其使用溫和的芳基溴作為氧化劑，通過藍光誘導的Pd(0/I/II)途徑實現了這一轉化。此外，作者還利用此體系實現了立體選擇性烯丙基C-H胺化過程。相關成果發表在Science上，文章連結DOI：10.1126/science.abq1274。
正文
（圖片來源：Science）
近些年，烯丙基胺的合成受到了有機化學家們的廣泛關注，由於它們既具有不同的生物活性，又可以作為通用的合成子（Fig. 1A）。脂肪族烯丙基胺的傳統製備方法之一是使用預官能團化的烯烴進行親核取代（Fig. 1B, top left），但反應中通常會伴隨雙烯丙化過程等問題。此外，高效率和高選擇性的實現二級烯丙基親電試劑的取代過程則具有一定的困難。而利用Tsuji-Trost烯丙基取代則可以有效解決此問題，以較高的區域選擇性，非對映選擇性和對映選擇性實現此過程（Fig. 1B, bottom left）。然而，獲取複雜的烯丙基親電試劑則是一項艱巨的任務。而若可以直接實現烯丙基C-H胺化則可以避免對烯烴的預官能團化過程。例如，White課題組（Science, 2022, 376, 276）和江煥峰課題組（Nat. Chem., 2022, 14, 1118）在最近分別報導了利用BF3絡合物和簡單的二級脂肪胺實現線性三級烯丙基胺的製備（Fig. 1B, top right）。然而，當使用一級胺時卻僅能得到雙烯丙基化產物。此外，由於烯烴會與親電性的Pd(II)催化劑配位，因此底物範圍僅局限於單取代烯烴，且僅適用於電中性和富電子烯烴（Fig. 1C）。因此，如果能發展出一個互補的氧化還原循環則可以避免Pd(II)催化劑的參與，從而避免底物與催化劑發生配位，則會大大擴展烯烴的範圍。2016年，Vladimir Gevorgyan課題組發展了在光催化下生成的雜化芳基Pd(I)自由基可以與脂肪族C(sp3)-H位點發生分子內的氫原子轉移（HAT）過程。芳基碳氫鍵和脂肪族碳氫鍵之間的鍵解離焓（BDE）的巨大差異使得這一過程在熱力學上是有利的，且在活化C-H鍵的情況下，這種驅動力進一步增強。最近幾個研究小組利用此策略分別使用芳基鹵化物實現了此過程。鑑於此，作者設想藉助芳基溴作為氧化劑在鈀催化中的不尋常作用，首先通過光誘導單電子轉移在金屬中心發生氧化，隨後通過分子間的HAT再氧化烯烴。形成的雜化烯丙基Pd(I)自由基中間體將與π-烯丙基Pd(II)絡合物結合，隨後被烷基胺捕獲得到目標C-H胺化產物並使鈀催化劑恢復到原始的氧化還原狀態完成催化循環（Fig. 1D）。最近，Vladimir Gevorgyan課題組發展了通用的光催化策略，實現了不同取代烯烴與一級或二級脂肪胺的分子間烯丙基C-H胺化反應（Fig. 1B, bottom right）。
作者首先選擇(E)-β-乙基苯乙烯和哌啶進行反應嘗試，當使用Pd(PPh3)4/Xantphos催化體系，溴苯作氧化劑，Cs2CO3作鹼，苯作溶劑，在藍色LED照射下室溫反應15小時可以以4%的產率得到目標烯丙基胺化產物1，初步實現了反應。隨後作者通過一系列條件篩選，當使用Br-12作氧化劑並在體系中添加TBAB可以以92%的產率得到烯丙基胺化產物1（Fig. 1D）。值得注意的是，此體系僅需要2當量烯烴即可實現，這與之前報導的涉及芳基自由基中間體的轉化（通常需要多於5當量烯烴）相比具有較大優勢。控制實驗表明鈀催化劑和可見光的照射對此轉化至關重要。
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在得到了最優反應條件後，作者對此轉化的底物適用性進行了探索（Fig. 2）。首先，作者對一系列烯烴的兼容性進行考察（Fig. 2A）。烯烴上的芳環取代可以存在多種變化（2-26）。如具有親核性的酚羥基（4）、可以進一步衍生的芳基氯（12，21）、芳基溴（13）、芳基甲磺酸酯（14）、芳基硼（15）等基團均可兼容。一系列不同電性的雜芳環骨架，如氮雜環（27-29）、氧雜環（30）、硫雜環（31，32）等均可兼容。值得注意的是，在傳統方法中不能兼容的Michael受體可以有效實現此轉化，通過1,4-加成以良好的化學選擇性實現C-H胺化（36，37）。除了活化的烯烴外，烷基烯烴也可以順利參與反應，以43-84%的產率得到產物39-42。對於含有不同烯丙位C-H的脂肪族烯烴，利用此方法可以優先實現這種基於芳基自由基的轉化，使較強的一級C-H鍵位點與較弱但不易接近的三級或二級反應位點相比優先發生選擇性胺化（43-45），這與大多數分子間HAT反應優先實現較弱的C-H鍵胺化相反。同樣地，當在不同空間位阻環境下存在多個二級C-H位點時，選擇性胺化發生在位阻較小的位置（46）。
接下來，作者對脂肪胺的底物範圍進行考察（Fig. 2B）。具有不同大小尺寸的環胺，如氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、氮雜環庚烷、哌啶、哌嗪、嗎啡啉、硫代嗎啉等均可以作為親核試劑實現轉化（47-65）。此外，非環狀的二級胺也可兼容，但產率相對較低，為41-66%（66-70）。值得注意的是，包括藥物相關的環丙基甲基胺（71）和環丁胺（72）在內的一級胺可以順利實現轉化，以42-46%的產率實現產物71-76的合成。對於在經典的C-H胺化反應（Pd(II/0)催化循環）通常不能兼容的端烯，其在此轉化中可以以73%的產率的到目標產物77。對於非脂肪單親核試劑，如苯胺、磺醯胺、氨基甲酸酯、醯亞胺以及氮雜環，均可在此反應中作為親核試劑實現轉化（78-83）。
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接下來，為了驗證此光催化轉化的實用性，作者對複雜分子的普適性進行考察（Fig. 3）。一系列藥物片段以及天然產物衍生物，如氟桂利嗪（flunarizine）、特非那定（terfenadine）、(±)-薄荷醇（menthol）、膽固醇（cholesterol）等均可以成功實現烯丙基C-H胺化，以37-57%的產率實現產物84-87的合成（Fig. 3A）。此外，鑑於含有哌啶和哌嗪骨架的分子通常具有一定的藥物活性，作者在此胺化反應中嘗試了一系列含有此類骨架的藥物（或其片段），可以以良好的產率實現其相應的烯丙基胺88-100的構建。為了進一步證明此方法的實用性，作者考察了多種具有生物活性的環狀（101，102）和非環狀（103-107）胺，均可順利實現轉化。值得注意的是，利用此方法還可以實現氟桂利嗪（flunarizine）以及萘替芳（naftifine）等知名藥物分子的α-取代類似物108和109的合成。
（圖片來源：Science）
儘管利用鈀催化的烯丙基取代反應來構建對映體富集的烯丙基胺已經得到了廣泛的發展。然而卻並沒有應用在高對映選擇性烯丙基胺化反應中。這主要是由於烯烴的限制，其總是優先生成不含立體中心的線性產物。而利用作者發展出的方法則可以實現支鏈烯丙基胺產物的生成，並構建了一個新的立體中心。首先，作者探索了此反應的非對映選擇性轉化（Fig. 4A）。利用1,3-二苯基丙烯可以與天然的手性胺（L-脯氨酸酯）可以在Pd/(R)-BINAP體系的誘導下發生非對映選擇性C-H胺化過程，以71%的產率得到110（dr = 92:8）。其它的手性胺，如L-纈氨酸酯、L-戊氨酸酯等均可以在此體系下經歷C-H烯丙基胺化過程，得到產物111-113。類似的烷基取代產物114-116也可以利用此催化體系得到，但(S)-BINAP的效果最佳。值得注意的是，利用此策略還可以實現麥角固醇（ergosterol）衍生物117的合成。最後，作者考察了此反應中更具挑戰性的對映選擇性轉化過程（Fig. 4B）。一系列對稱取代的烯丙基體系可以很好的實現對映選擇性控制，分別實現了(R)-35, (R)-70, (R)-76, 118-122的合成。對於非對稱的烯丙基體系仍可以以良好的對映選擇性實現產物123-126的合成。對於含有多個烯丙基C-H反應位點的底物，此反應會專一的在烯烴的α-C-H位發生HAT並得到烯丙基胺產物127-131。值得注意的是，一些藥物類似物參與的轉化也均可以實現良好的區域選擇性和對映選擇性控制，得到產物(S)-109, 132, 133。總的來說，上述結果證實了用單一催化劑將激發態自由基化學與基態不對稱過程相結合的可行性。
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總結
美國德克薩斯大學達拉斯分校Vladimir Gevorgyan課題組發展了通用的光催化策略，實現了不同取代烯烴與一級或二級脂肪胺的分子間烯丙基C-H胺化反應。此策略與經典的Pd(II/0)途徑不同，其使用溫和的芳基溴作為氧化劑，通過藍光誘導的Pd(0/I/II)途徑實現了這一過程。作者通過對此反應的立體選擇性轉化進行探索，證實了利用單一催化劑將激發態自由基化學與基態不對稱過程相結合的可行性。
文獻詳情：
Kelvin Pak Shing Cheung, Jian Fang, Kallol Mukherjee, Andranik Mihranyan, Vladimir Gevorgyan*，Asymmetric intermolecular allylic C-H amination of alkenes with aliphatic amines. Science, 2022, 378, 1207-1213. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1274