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2022年9月13日，納斯達克上市公司Alvotech（NASDAQ: ALVO）收到了美國FDA的完整回復函（CRL），針對的產品是AbbVie修美樂（Humira）（阿達木單抗，adalimumab）的潛在可互換生物類似藥(biosimilar)-AVT02。
CRL中討論了位於冰島雷克雅未克生產設施的幾個缺陷項。
FDA公布了2022年3月份對該生產設施檢查的結果，共有13個觀察項，包括與進場物料控制、程序、質量控制、生產偏差管理、細菌和黴菌等相關的一些問題。
Alvotech執行長MarkLevick 在此前一份聲明中表示：「公司正在與FDA合作，力爭在2022年12月PDUFA日期之前解決這些問題。」不過，目前FDA給予了延期，新的PDUFA日期為2023年4月13日。
Alvotech步入美國市場實可謂「步履維艱」，因為這場「戰鬥」早在一年以前就已打響。
Alvotech曾被AbbVie指控竊取修美樂商業機密
2021年3月，AbbVie（艾伯維）對Alvotech提起訴訟，聲稱Alvotech公司在尋求在美國市場推出自己的生物類似藥時，竊取了修美樂（Humira）的相關商業機密。
關於修美樂
修美樂（adalimumab）是一種TNF-α（腫瘤壞死因子-α）抑制劑，能夠通過與TNF-α特異性結合阻斷TNF-α的致炎作用。其對多種自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、斑塊型銀屑病等都有作用，是自身免疫疾病領域最重磅的產品。
2012年，修美樂一舉擊敗輝瑞的立普妥，以94.8億美元登頂全球藥物銷售冠軍，成為新一任的「藥王」。藥融雲數據，www.pharnexcloud.com顯示：2021年，修美樂銷售額達到了206.96億美元，這是其首次突破200億美元大關。2002年獲批上市至今，修美樂累計銷售額超1800億美元。
指控表示：RongzanHo於2016年加入AbbVie，領導修美樂生產製備團隊，期間接觸了大量關於藥物生產上游過程的關鍵信息和專利技術。2018年2月Rongzan Ho從AbbVie離開加入Alvotech，並在該公司擔任了與在AbbVie時類似的工作——負責AVT02，也就是Alvotech的高濃度修美樂生物類似藥的相關製備。
AbbVie稱，Rongzan Ho在離開前曾三次試圖將商業機密轉移到私人電子郵件帳戶，前兩次都被AbbVie的安全程序阻止了，但在第三次時他把原先的「有用的信息」這一文件名改成了「保持聯繫(AbbVie)」從而通過了安全程序。Rongzan Ho在離職信中曾表示，去Alvotech「主要是為了學習一次性生物反應器和其他新興生物技術」，而事實上卻是把機密信息帶到Alvotech，以便「開發和進行AVT02的生產」，從而與修美樂競爭。Alvotech沒有進行充足的時間和資源投入，獨立開發其修美樂生物類似藥產品生產工藝，而是「走了一條捷徑」。同時，AbbVie表示，該公司就涉嫌盜竊事件與Alvotech進行聯繫時，Alvotech回應將調查這些指控，但事實上「從未提交任何調查結果，更不用說任何證明無罪證據，甚至否認發生過盜竊。
對於以上AbbVie的指控，Alvotech表示「強烈反對」。
對於指控內容，Alvotech並未否認招募Rongzan Ho後讓其負責AVT02的相關製備工作，但指出Rongzan Ho離開艾伯維已經3年了，AbbVie自他涉嫌竊取商業機密之日起等了3年多才提起訴訟，並且沒有把Rongzan Ho列為被告，這本身就匪夷所思。同時，Rongzan Ho表示他早就從電子設備中刪除了所有與艾伯維及其生產流程有關的材料。
一名Alvotech的公司發言代表表示，「對該事件缺乏緊迫感致使Alvotech質疑案件背後AbbVie的動機。事實上，這可能是AbbVie長遠計劃的一部分，該公司希望以此延緩新興競爭對手向患者提供更低成本的修美樂生物類似藥的進度。」
另外，Alvotech也起訴AbbVie，希望結束這家製藥巨頭對全球最暢銷藥物Humira的「壟斷」。在這種情況下，Alvotech指責AbbVie在該藥物周圍部署了「專利壁壘」，以阻止低成本競爭對手進入市場。
2022年3月8日，AbbVie宣布，已與Alvotech解決所有美國Humira訴訟。根據該決議的條款，AbbVie將授予Alvotech其在美國的Humira相關專利的非排他性許可，該許可將於2023年7月1日開始生效。
AbbVie不會向Alvotech支付任何形式的款項，Alvotech將向AbbVie支付許可其Humira專利的特許權使用費，並承認許可專利的有效性和可執行性。該決議包括駁回AbbVie與Alvotech之間的專利和商業秘密訴訟。該公司執行長MarkLevick表示：「我們致力於將AVT02（adalimumab biosimilar）推向全世界的患者，並將在2023年7月1日這個預期的發布日期之前做好充足準備。」
藥融雲數據，www.pharnexcloud.com:Alvotech Holdings S.A. (Alvotech)是一家冰島生物製藥公司，2013年由Róbert Wessman創立，其總部和主要研發和製造基地位於冰島雷克雅未克，以生產生物類似藥為主，主要產品包括六種生物類單克隆抗體，用於治療癌症、自身免疫性疾病、炎症和其他疾病。
Alvotech的目標是成為全球所有主要市場生物類似藥的領先供應商。為了實現這一目標，Alvotech在過去九年中建立了一個獨特而全面的大規模開發和製造生物類似藥平台，在業務中投入了約10億美元，以建立產品開發的關鍵要素，包括細胞系開發，工藝開發和表徵，此外還有製造、臨床開發和進行法規事務，內部確保最高標準的產品質量。
2022年6月7日，Alvotech與SPAC公司Oaktree Acquisition CorpII（紐交所代碼：OACB），宣布達成最終合併協議。合併估值22.6億美元，交易將為Alvotech帶來2.5億美元SPAC資金，以及1.74億美元的PIPE融資。Alvotech於2022年6月15日完成與OaktreeII的業務合併，並於次日在美國納斯達克開始交易，代碼ALVO。
Alvotech擁有一支由久經考驗且經驗豐富的製藥高管組成的世界級管理團隊，他們在生物製劑和生物仿製藥方面擁有深厚的專業知識，由富有遠見的創始人Róbert Wessman領導，他在建立全球生物製藥公司方面擁有良好的記錄。
關於創始人
在創立Alvotech之前，羅伯特·韋斯曼（Róbert Wessman）在擔任執行長的7年內，將原本是一家中型製藥公司的阿特維斯（Actavis）轉變為全球第四大仿製藥公司。他還在2009年創立了Alvogen公司，作為美國的首席營銷官，隨後在6年的時間裡將其發展成為一家全球頂級仿製藥公司。在製藥行業20多年的職業生涯中，他總共領導了50多次戰略收購和合作夥伴關係，並在全球60多個國家建立了業務。他的領導力和成就使他成為哈佛商學院（Harvard Business School）三個案例研究的主題，分別是「羅伯特·韋斯曼和阿特維斯獲獎公式」（Róbert Wessman and the Actavis Winning Formula）（2008）、「阿爾沃根」（Alvogen）（2015）和「阿爾沃根：擴大創業」（Alvogen：Scaling Entrepreneurship）（2018）。羅伯特是一名商科畢業生，曾在冰島大學擔任講師。
AVT02（阿達木單抗）
AVT02（阿達木單抗）是Humira的生物類似藥，用不含檸檬酸鹽的製劑以100mg/mL的濃度生產AVT02。
一項針對成年受試者的雙盲、隨機、平行組、活性對照研究（以1：1的比例）比較了AVT02與原研藥阿達木單抗（80mg，第1周皮下注射，然後每隔一周40mg）。在第16周，以1：1的比例重新隨機分配接受阿達木單抗治療的受試者，繼續接受阿達木單抗治療，或改為接受AVT02治療，每隔一周進行一次，直至第48周。最終療效終點為第50周。最初接受AVT02的受試者從第16周到第48周繼續接受AVT02。主要終點為第16周銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）評分的改善百分比。次要療效終點包括其他時間點PASI評分的改善百分比。皮膚病學生活質量指數（DLQI）評分相對於基線的變化，以及達到「清晰」或「幾乎清晰」的靜態醫師總體評估（sPGA）反應的受試者人數和百分比。其他次要終點包括不良事件概況、抗藥抗體和中和抗體以及穩態時阿達木單抗的血清谷水平的比較。
通過第1階段/基線至第16周和第2階段/第16周至第50周隨訪，PASI相對於基線的平均（±標準誤差）改善百分比。使用LOCF估算受試者基線後評估的PASI改善缺失百分比。（B）中的數據與第16周時為PASI應答者（PASI50應答或更高）的受試者有關。納入基線訪視以顯示改善程度，並提供隨時間推移的療效概況的直觀印象。
第1階段/第4-16周和（B）第2階段/第24-54周（安全性分析集）隨訪A的陽性抗藥抗體（ADA）結果滴度的箱形圖。未進行基線訪視——排除給藥前ADA陽性的受試者。
平均（±標準誤差）阿達木單抗血清濃度與時間A至第1階段/基線至第16周和B階段2/第16-54周（安全性分析集）。所有基線統計數據都被分配了一個標稱值，以便在對數標度上標繪值為0。
結果：共有413名受試者被隨機分配（205名接受AVT02，208名接受發起者）。在第16周，接受AVT02治療的受試者的PASI評分改善百分比為91.6%，而阿達木單抗原藥的改善百分比為89.6%。主要終點的90%置信區間在預先定義的±10%等效範圍內（90%CI-0.76至5.29；95%CI-1.34至5.88），以及第16周DLQI評分（AVT02治療組和阿達木單抗治療組分別為11.4分和10.6分）和sPGA（兩組均有90.5%達到「清除」或「幾乎清除」）的可比模式支持該評估。所有治療組的療效持續到研究的第50周，包括從阿達木單抗轉換為AVT02的治療組，PASI評分、生活質量評估和SPGA的改善百分比。在第16周，AVT02和原研藥阿達木單抗之間的安全性、耐受性和免疫原性特徵相似，並且這種情況在轉換組和繼續組中持續到第50周。
結論：AVT02與Humira（阿達木單抗）治療中度至重度慢性斑塊狀銀屑病患者時，AVT02組與Humira（阿達木單抗）組患者的第16周銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）改善百分比相似。AVT02與Humira（阿達木單抗）在安全性、耐受性和免疫原性方面沒有顯著差異。
Alvotech和Stada在瑞士推出Hukyndra®
藥融雲數據，www.pharnexcloud.com：2022年9月22日，Alvotech宣布在瑞士推出Alvotech的Hukyndra®，這是一種高濃度、低容量、無檸檬酸鹽的Humira®（阿達木單抗）生物類似藥。Hukyndra（阿達木單抗）由德國仿製藥巨頭Stada在瑞士的子公司Spirig HealthCare AG銷售。
Stada和Alvotech於2019年11月宣布了一項獨家合作協議，該協議涵蓋Hukyndra和總共六個生物類似藥候選藥物，涉及自身免疫、腫瘤學和眼科適應症。Alvotech負責開發和製造，而Stada負責商業化。2021年11月，Stada在27個歐盟成員國以及挪威、冰島和列支敦斯登獲得了歐盟委員會Hukyndra的批准。該生物類似藥現在也已在英國和瑞士獲得批准。Hukyndra已經在奧地利、愛沙尼亞、法國、芬蘭、德國、立陶宛、斯洛伐克和瑞典推出。
Alvotech首席商務官AnilOkay表示：「我們很高興通過與Stada的合作，利用Alvotech作為專用端到端生物類似藥開發和製造平台的優勢，擴大患者獲得具有成本效益的生物製劑的機會。」
Alvotech目前沒有直接銷售和分銷能力，因此，Alvotech選擇通過與多個區域合作夥伴建立合作夥伴關係來營銷推廣和商業化其產品。例如，在美國，Teva負責AVT02、AVT04和AVT06等候選產品的商業化，在歐洲經濟區，Stada負責AVT02、AVT04和AVT06等候選產品的商業化。
關於Hukyndra
Hukyndra在用於自我給藥的安全裝置中提供80mg/0.8mL和40mg/0.4mL兩種形式，在預填充的自動注射筆中提供40mg/0.4mL兩種形式，旨在方便患者使用。Hukyndra是一種單克隆抗體，是一種抑制腫瘤壞死因子的Humira®（阿達木單抗）的生物類似藥。
關於Stada
Stada總部位於德國巴特維爾貝爾，該公司專注於三大支柱戰略，包括仿製藥、專科藥物和消費者保健產品。在全球範圍內，Stada在大約120個國家銷售其產品。2021財年，Stada實現集團銷售額32.5億歐元，報告息稅折舊攤銷前利潤（EBITDA）為歐元7.7億歐元。截至2021年12月31日，Stada在全球擁有12，520名員工。
產品研發管線
管線亮點（截至2022年8月31日）：
- AVT02在加拿大獲得批准：加拿大衛生部授予AVT02上市許可，為其在加拿大上市鋪平道路
- 與Biosanapharma簽訂獨家全球許可協議，這是一種與Xolair®（Omalizumab）類似的生物製劑
- 擴大日本市場的合作夥伴關係：授予富士製藥公司一種未公開的生物類似藥的獨家商業權利，該生物類似物目前正處於Alvotech公司的早期開發階段，該協議使該公司合作的擬議生物類似藥總數達到6個
- FDA接受了AVT02的BLA，包括生物相似性和可互換性：Alvotech是唯一一家已知的擁有Humira®的高濃度生物類似物候選藥物的公司，該公司已完成了一項轉換研究，以支持高濃度阿達木單抗的擬議可互換名稱；目標日期設在2022年12月
- 宣布AVT04 PK相似性研究的陽性結果：結果證明AVT04（Ustekinumab）與參考產品STELARA®具有生物等效性
- 宣布AVT04臨床患者研究的積極結果：結果證明AVT04（Usetekinumab）和參考產品STELARA®之間的治療等效性。Alvotech是第二家披露STELARA®生物類似物患者研究陽性結果的公司
- 在加拿大與Jamp Pharma合作推出AVT02：獨家加拿大合作夥伴Jamp Pharma推出了AVT02（阿達木單抗），商品名為Simlandi™
- 在歐洲與STADA合作推出AVT02（不包括歐盟成員國）
財務狀況
數據顯示，2021年財年該公司收入金額為3677.2萬美元，收入來源於許可協議與其他收入，未獲得來自產品的盈利；研發支出1.9億美元，一般及行政支出8413萬美元；綜合損失總額1.02億美元。
2022年8月31日，Alvotech公布2022年半年報。截至2022年6月30日，公司擁有1.28億美元的現金和現金等價物；該公司借款和其他金融負債總額為5.64億美元，包括1.21億美元的流動借款部分；2022年上半年收入為4010萬美元，而2021年同期為200萬美元，該收入包括在部分歐洲國家和加拿大銷售AVT02的390萬美元產品收入，以及完成的與AVT04主要臨床計劃相關的里程碑所產生的3620萬美元的許可和其他收入。
研發費用為8690萬美元，而2021年同期為9040萬美元。這一減少主要是由於商業前製造成本；一般和行政（G&A）費用為1.391億美元，而2021年同期為8640萬美元。這一增長主要是由於8340萬美元的非現金股票上市費用和因業務合併而確認的2100萬美元的交易成本。這些費用被與長期激勵計劃相關的費用減少5570萬美元所抵消；淨虧損為1.845億美元。
在2022年Q3，Alvotech實現營收1910.8萬美元。
2022年12月，Alvotech完成5970萬美元融資。
下圖為Alvotech最近股票收盤價10.01美元/股，總市值約24.89億美元（約合172億人民幣）（2023年1月3日收盤）。
參考來源：
NMPA/CDE；
藥融雲資料庫，www.pharnexcloud.com；
FDA/EMA/PMDA；
相關公司公開披露（正文圖片除標註外，均來自企業官方）；
https://www.alvotech.com/;
https://investors.alvotech.com/news-releases/news-release-details/update-us-regulatory-status-avt02-alvotechs-proposed-high；
https://investors.alvotech.com/news-releases/news-release-details/alvotech-completes-597-million-private-placement；
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34657274/;
AlvotechReports First Half 2022 Financial Results and BusinessUpdatehttps://investors.alvotech.com/node/7281/pdf;
https://www.biopharmadive.com/news/humira-abbvie-biosimilar-competition-monopoly/620516/;
https://new.qq.com/rain/a/20220916A0AGEO00;
FDAholds back Alvotech’s Humira biosimilar over manufacturing issues |BioPharma Dive
https://www.biopharmadive.com/news/alvotech-humira-biosimilar-fda-reject-crl-manufacturing/631213/;
https://view.news.eu.nasdaq.com/view?id=bef874c3542dbad4d0f2c7fb840fedfb3&lang=en;等等。