2022年2月，《中華肝臟病雜誌》刊登了《擴大慢性B型肝炎抗病毒治療的專家意見》[1]。這是基於我國口服抗HBV藥物價格大幅降低的背景下，對現今HBV診療領域最重要的推薦意見。基於筆者團隊既往在慢性B型肝炎(CHB)臨床研究領域的一些經驗，本文就《擴大慢性B型肝炎抗病毒治療的專家意見》提出幾點思考，以供討論。
1關於臨床干預措施必要性和有效性的思考
如何建立有效的臨床診療干預措施是現代醫學的核心問題。臨床醫生是患者診療過程中的真正決策者，因此，在對患者開展某項干預以前，應充分掌握其必要性和有效性的相關證據。1996年，被譽為「循證醫學之父」的Sackett教授提出了廣為接受的循證醫學定義：「慎重、準確、明智地應用所能獲得的最好研究證據來確定個體患者的治療措施」。而隨著現代概率統計學的應用，循證醫學的科學性得到了大幅度提高。在研究中所選取的樣本是否能代表總體的特點和狀況，是建立合理的統計學推論的關鍵，這與研究結論能否外推密切相關。此外，終點事件的選擇也非常重要。臨床研究既往有一個廣受認可的原則，即「以終為始」(圖1)。
圖1 一種開展臨床研究、評價臨床證據的思維框架
該原則強調需要以有效改變終點事件作為最終評價標準。就CHB而言，肝癌、肝硬化失代償使患者生存預期大幅縮減，是可靠的終點事件。但CHB自然病程較長，直接觀察這些終點事件意味著巨大的成本，而選擇病毒學應答、生化學應答或組織學應答等替代指標，是一種必然技術路線。需要注意的是，替代指標和終點事件相關性也是基於特定樣本建立的，因此，在不同的人群中，改善替代指標是否仍等同於改善臨床終點，也值得考量。另一方面，需要從不同的角度拓展干預的目標人群並在真實世界中優化組織實施。這要求臨床醫師關注到特殊人群的治療需求，並在隨機對照研究外開展真實世界的研究。
本文嘗試總結了開展臨床研究、評價臨床證據的一種思維框架，並對於擴大CHB抗病毒治療中的兩個關鍵問題，開展一些相關的討論。
2關於降低CHB治療適應證的ALT閾值
「推薦意見3：對於血清HBV DNA陽性，ALT持續高於治療閾值(男性30 U/L、女性19 U/L)，1年內連續隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療。」[1]
2.1 干預的必要性
慢性HBV感染自然病程可劃分為：HBeAg陽性慢性HBV感染、HBeAg陽性CHB、HBeAg陰性慢性HBV感染和HBeAg陰性CHB。其中，CHB期以患者肝內持續存在炎症活動為特徵，並因肝組織纖維化而導致病情進展。但此期部分患者可在短期出現血清學轉換並獲得病情的緩解[2]。因此，並非所有肝功能異常的患者，均需立即啟動抗病毒治療。另一方面，由於ALT異常並非CHB所特有，排除其他原因導致的ALT異常仍有重要意義[3]。中國CHB防治指南自2015年更新以來，就已強調在啟動抗病毒治療前，需要持續檢測肝功能，並排除其他原因導致的ALT升高。值得注意的是，本次擴大治療適應證的專家共識，對於ALT持續異常的判定，以及排除其他病因導致ALT升高的要求，並無改變。
自2017年以來，國際指南對ALT的正常值範圍上限(ULN)和啟動抗病毒治療的ALT閾值存在不同意見。如表1所總結，歐洲肝病學會仍建議維持40 U/L的ULN標準[5]，但對於HBeAg陽性且ALT為1~2倍ULN的患者，需要存在顯著組織學改變才推薦抗病毒治療；美國肝病學會指南曾將ULN降至男性30 U/L，女性19 U/L[8]，後又修訂為男性35 U/L，女性25 U/L[6]，但一直維持ALT≥2倍ULN才啟動抗病毒治療。對於這些分歧，我國莊輝教授在《慢性B型肝炎啟動治療的ALT閾值應否修訂？》[9]一文中做了詳盡的解釋，在此歸納為：(1)關於ALT本身的正常值範圍，由於過去的流行病學調查未排除多種與ALT水平獨立相關的疾病(如血脂異常、脂肪肝或糖尿病等)，因此ALT的正常值範圍應採納排除上述疾病後的研究結果；(2)降低ALT作為啟動CHB治療的閾值也是必要的，多項研究表明，更低水平的ALT(例如<0.5倍ULN)的CHB人群具有更低的遠期風險。因此，對於ALT>30 U/L(女性為19 U/L)但低於各地實驗室2倍ULN的CHB患者，干預的必要性是充分的。
表1 不同地區CHB診療指南中對於非肝硬化患者啟動抗病毒治療的推薦意見
(經原文作者同意後轉載，有修訂[4])
雖然ALT與CHB患者的預後密切相關，但CHB患者本身的肝臟疾病嚴重程度(以組織學變化為主)，仍是決定是否啟動抗病毒治療的首要因素，這在各國際指南中均得到公認。而對無創纖維化診斷技術的重視，則在2017年更新的歐洲肝病學會指南中得到了強調(表1)[5]。在我國臨床實踐中，慢性HBV感染者既往未規律隨訪的情況非常普遍。同時，當CHB患者ALT輕度異常時，往往出現間斷升高的情況。這兩點均使單獨根據ALT水平判斷患者是否具有治療適應證存在困難。而依據無創肝纖維化診斷結果啟動抗病毒治療，則可能是一種在臨床實踐中更為可行、高效的策略。
2.2 干預的有效性
基於現有核苷(酸)類似物(NUC)治療男性ALT 30 U/L(女性為19 U/L)至2倍常規ULN的CHB患者，其有效性也值得探討。2004年Liaw等[10]報告拉米夫定治療可顯著減少CHB患者的肝硬化失代償和肝癌的發生率，證實了NUC治療能減少終點事件發生。但需要注意，在該研究中，並未限定入組患者的ALT水平，而是以肝穿刺結果提示至少存在進展期纖維化(Ishak評分≥4分)作為納入治療的標準。在阿德福韋酯的兩項註冊研究[11-12]中，僅納入ALT>1.2倍ULN的CHB患者。而恩替卡韋(ETV)，則在其HBeAg陽性人群的3期註冊研究中，僅納入ALT 1.3~10倍ULN的患者[13]。替諾福韋二吡呋酯(TDF)以及替諾福韋艾拉酚胺(TAF)在其3期註冊研究中，均納入ALT>2倍ULN的患者(雖然TAF的3期註冊研究採用了更低的ULN)[14-17]。因此，對於擴大本條適應證納入的人群，既往研究人群均未完整覆蓋。
對於ALT正常或者輕度異常的HBeAg陽性患者，既往觀點並不推薦啟動抗病毒治療。其依據是既往研究結果提示該類人群疾病進展緩慢且療效不佳。陳力元教授等[18]曾開展一項使用TDF治療ALT正常(男性<43 U/L，女性<34 U/L)CHB患者的研究，該研究中，在接受了192周TDF單藥治療的患者中，僅有55%獲得病毒學應答，且HBeAg血清學轉換率僅為5%。既往並無安慰劑對照研究證實，對於ALT水平較低的CHB患者予以抗病毒治療能顯著減少終點事件的發生。最近，一項TORCH-B研究[19]提供了相關證據，在該項雙盲、安慰劑模擬、兩次肝活檢的隨機對照研究中，對於非肝硬化，ALT在近半年均為輕度異常(1~2倍ULN；ULN：40 U/L)的CHB患者，TDF治療3年被證實能較安慰劑顯著減少肝纖維化的進展。雜誌同時刊發評論：認為該研究已為是否治療ALT輕度異常CHB患者的討論劃上句號[20]。另外，我國於2018年開展的艾米替諾福韋(TMF)3期註冊研究[21]，也曾降低了相關的入組標準：允許ALT水平為1~2倍ULN的患者入選研究。在該項研究中，有42例患者可能符合過去對於免疫耐受的定義(HBV DNA>7 log10IU/mL, 肝臟硬度值<7.3 kPa，且ALT低於2倍ULN)。在經過48周治療後，該亞組患者的病毒定量下降幅度為5.87 log10IU/mL，與整體治療人群的下降幅度類似。需要注意的是，上述兩項研究雖然納入了ALT輕度異常的人群，但所採用ULN也並非目前專家意見推薦的標準，因此未來仍需要開展更多的相關研究。另一方面，未來治療CHB的新藥臨床試驗中，也應考慮按照ALT>1倍ULN(男性30 U/L，女性19 U/L)納入受試者並單獨報告其應答情況。
干預該類患者的有效性，除了評價病毒學應答，也應考慮以ALT復常為代表的生化學應答。近年來比較替諾福韋一代前體藥物和二代前體藥物的療效及安全性的多項研究[22-24]中均報告，當以更低的ULN標準評價ALT復常率時，二代替諾福韋藥物(TAF及TMF)均較一代藥物(TDF)具有更高的ALT復常率，提示二代替諾福韋藥物能將ALT降至更低的水平。此外，若使用ALT<30 U/L(女性為19 U/L)的標準評價ALT復常，將可能發現更多的患者未能在病毒學應答後獲得ALT復常。上述問題，均值得在今後作進一步深入的探討。
2.3 小結
基於現有研究證據，筆者認為降低ALT的ULN是必要的。同時，採用男性≥30 U/L，女性≥19 U/L作為CHB啟動抗病毒治療閾值的必要性證據也較為充分。需注意，持續監測、排除其他病因仍是判斷是否啟動CHB抗病毒治療的核心原則。另外，肝纖維化無創診斷技術的應用，對於處理ALT輕度、間斷異常的患者，可能更具現實意義。
在干預該人群的有效性方面，既往驗證NUC療效的隨機對照研究均未納入ALT輕度異常的患者，部分研究提示這類患者對NUC治療應答不佳。近期已有研究證實NUC干預能顯著減少這類患者的纖維化進展，但治療更低ALT水平患者的有效性證據以及如何提高其有效性，仍需進一步研究。
3關於進一步干預低病毒血症(LLV)
「推薦意見6：對於抗病毒治療1年以上但仍存在LLV的CHB患者，建議換用或加用強效低耐藥NUC(恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋)治療，或者聯合聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)治療。」[1]
既往的多個區域性肝病指南，均未明確提出對於接受抗病毒治療的人群應在什麼時限內獲得病毒學應答。
3.1 干預的必要性
2017年，韓國的研究團隊[25]報告了初治CHB患者在接受ETV治療8年後，LLV人群的肝癌累積發生率顯著高於完全維持應答(MVR)人群，該項研究共納入936例受試者，經過中位時長4.5年的隨訪後，LLV人群(366例)3年和5年肝細胞癌(HCC)累積發生率分別為6.2%和14.3%，顯著高於MVR人群的3.2%和7.5%，同時多因素回歸分析結果提示LLV是HCC發生的獨立危險因素，初步揭示了干預LLV人群的必要性。但值得注意的是：在該研究的非肝硬化亞組中，LLV和MVR人群的HCC累積發生率並無顯著差異，LLV也並非該亞組人群發生HCC的獨立危險因素。因此，對於非肝硬化的LLV人群，是否具有干預的必要性，仍需進一步探索。
對於LLV人群的具體定義，目前仍未統一。其中，對於接受多長時間抗病毒治療後仍未應答才符合LLV人群，是一個備受關注的問題。我國專家既往曾總結LLV的研究現狀，表示將所有治療48周未應答的患者全部判定為LLV人群可能會與部分應答者存在重合[26]。筆者團隊[27]既往曾參與全球樣本量最大的ETV隨機對照研究(080研究)，其研究結果提示ETV治療後的應答率(HBV DNA<50 IU/mL)在前5年均逐步提高：在第1年、第3年、第5年分別為64%、80%及82%。而在TAF對比TDF治療CHB人群的註冊研究中，e抗原陽性人群在第1年實現HBV DNA<69 IU/mL的比例約為72%，在完成3年治療後，應答率將提高至96%[28]。由此可見，部分應答的患者，可能在後續治療中取得應答，因此是否應將48周未獲得完全應答的人群全部予以進一步干預，仍有待商榷。
對LLV人群，另一個討論點在於如何排除耐藥患者。LLV作為新的定義，應與過去的概念區分，國內專家普遍認同不應將耐藥患者納入LLV人群[26]。但現有的相關研究證據，似乎並未嚴格排除耐藥患者的存在。筆者曾以「乙型病毒性肝炎」及「低病毒血症」的關鍵詞進行了文獻回顧，在所獲取的51篇中英文文獻中，一線抗病毒藥物治療的相關研究共7項(5項為ETV，2項未報告)[25, 29-34]。其中6項只排除出現病毒學突破(通常定義為HBV DNA較最低水平反彈超過1 log10IU/mL)的患者，而並未採用深度測序的方法，嚴格排除耐藥株的存在。既往研究[35]曾證實，存在耐藥株的患者可表現為持續LLV，而並非必然呈現病毒學突破，因此上述研究可能仍存在耐藥患者混雜的情況。另外，替諾福韋類藥物治療CHB臨床無耐藥，但其相關的LLV研究罕見。因此，對於嚴格排除耐藥後的LLV人群，其終點事件的風險是否依然升高，值得進一步的探索。
3.2 干預的有效性
雖然對於LLV人群的定義和進一步干預的必要性仍存在一定爭議，但已有多項關於進一步干預ETV經治LLV人群的研究報導。紀冬教授團隊[31]比較了初治接受ETV治療1年後存在LLV的CHB患者，分別轉換為TAF或繼續ETV治療後的病毒學應答情況。研究結果提示，TAF轉換治療12周和24周後，病毒學應答率為54.7%和62.7%，而維持ETV治療組則僅為6.7%和9.3%。雖然該研究僅有25%的患者接受了深度測序以排除耐藥，但兩組間療效差異非常顯著。在臨床實踐中，準確無誤地收集患者既往治療經歷往往存在困難，而通過深度測序排除耐藥似乎並無必要，因此，對於ETV治療後存在LLV的患者，直接轉換為替諾福韋類藥物應是一種可行的策略。
雖然現有證據主要為ETV治療後LLV的患者，但替諾福韋類藥物治療後應答不佳的情況也有報導。如在上文提及的陳力元教授等[18]對ALT正常的CHB人群開展的研究。在該項研究中，接受TDF單藥治療的患者，其病毒學應答率(HBV DNA<69 IU/mL)在治療192周後僅為55%，且應答率自72~192周均未顯著提高。另外，同樣上述所提到的TORCH-B研究中[19]，基線ALT水平輕度異常(40~80 U/L)的患者，在接受TDF治療3年後，病毒學應答率僅為85%，仍有15%的患者未能獲得病毒學應答。由此可見，基線ALT水平低下，很可能是導致患者應答不佳的原因。這一現象可能與NUC的作用機制相關：主要阻斷病毒的逆轉錄過程，而與直接殺滅細菌的抗生素不同，血循環中已合成的子代病毒則依賴免疫系統進行清除。過去曾有一些臨床前或1期臨床試驗對NUC的劑量作了探索，結果提示NUC普遍存在療效的飽和，並非劑量越大療效越高。又例如，TAF和TMF均是25 mg的治療劑量，實際靶細胞內藥物效應成分的濃度都是TDF 300 mg治療劑量的數倍[36]，但臨床上並不能觀測到TAF或TMF對TDF的療效優勢。我國專家曾對LLV機制進行了回顧和討論，認為宿主免疫弱及體內脫氧核苷酸豐富導致NUC競爭性抑制是主要的原因[26]。因此，聯合或轉換其他NUC藥物干預LLV可能從機制上存在不足，並非最終解決方案。近期，陳新月教授等[37]報告，LLV人群聯用長效干擾素(PEG-IFN)治療48周，將較聯用NUC獲得更高的病毒學應答率(97.50% vs 85.90%，P=0.001)。考慮到PEG-IFN對免疫系統的激活作用，這應該是有效干預LLV的合理方案。此外，一種新型的核衣殼抑制劑——Vebicorvir(VBR)在其二期研究中，證明了VBR聯用NUC治療24周均能使更多患者的HBV DNA水平降至5 IU/mL以下(通過一種新的高敏檢測方法)[38-39]，也提示新靶點的藥物在干預LLV方面的潛力。不過，考慮該研究的時長僅有24周，聯用VBR能否長時間維持病毒學抑制方面的優勢，並減少終點事件的發生，還有待進一步研究。值得注意的是，該項研究所納入的經治患者在基線前已至少維持HBV DNA<10 IU/mL(羅氏COBAS TaqMan 2.0)超過6個月，但通過新的檢測方法，發現83%的HBeAg陽性患者和31%的HBeAg陰性患者仍存在HBV DNA>5 IU/mL，可見隨著HBV DNA檢測方法的發展，將會進一步改變LLV的相關研究現狀。
3.3 小結
已有證據提示NUC治療後LLV將會增加患者的HCC風險，因此對該部分患者的進一步干預值得關注。但目前該領域仍存在定義不統一，具體機制未被闡明的情況，因此相關證據有待進一步充實。從臨床實踐的角度考慮，對LLV人群的進一步干預仍很可能改變許多CHB患者的預後。
對於ETV經治患者，替諾福韋類藥物的轉換治療是有效的，但這類藥物的機制局限性使其並非有效干預LLV人群的最終答案。目前，聯合PEG-IFN或新靶點藥物的治療方案均初步證實有效，值得進一步探索。此外，更靈敏的HBV DNA檢測方法可能極大的改變LLV相關的研究現狀。
志謝：感謝2022年「辯以明思」辯論賽南區辯論隊許敏教授及吳彪教授在「擴大治療低病毒血症患者」部分提供的寶貴意見。
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引證本文 Citation
劉智泓, 梁攜兒, 侯金林. 關於《擴大慢性B型肝炎抗病毒治療的專家意見》的幾點思考[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2023, 39(1): 14-21.
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全網首發｜《臨床肝膽病雜誌》2023年第1期「擴大慢性B型肝炎抗病毒治療」重點號（執行主編：莊輝）
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