在肺癌領域，針對EGFR這條通路的研究相對較早，尤其是中國患者中，EGFR突變比例明顯高於高加索人群，中國學者在這條通路做了大量的研究工作，無論是企業的藥物研發，還是中國學者牽頭的臨床試驗，其結果都顯著推動了這條通路的診療進步。當前，國內已經有了三款一代靶向藥物(埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼)、兩款二代藥物(達可替尼、阿法替尼)及三款三代藥物(奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼)等藥物獲批上市，且均為這部分患者的標準治療選擇，同時，在此基礎上還衍生出來一代聯合化療/血管靶向治療、三代聯合化療/血管靶向治療等不同的治療策略。在多種治療策略並行的臨床背景下，一代靶向治療藥物是否還有應用的空間呢？
首先，第三代EGFR-TKI作為目前該領域最強效的治療藥物，確實取得了最好的PFS數據。FLAURA研究是第一個頭對頭比較三代和一代靶向治療的III期臨床研究，結果顯示，奧希替尼組和一代EGFR-TKI組的ORR分別為80%和76%，中位PFS分別為18.9個月和10.2個月；在阿美替尼的臨床研究中，兩組中位PFS分別為19.3個月和9.9個月，ORR分別為73.8%和72.1%；伏美替尼的III期臨床研究中，兩組中位PFS分別為20.8個月和11.1個月，均取得了比一代更好的療效。
但是臨床治療講究的是全程管理，最重要的是給患者帶來OS獲益。三代藥物可以一線使用，同樣可以作為一代耐藥後，部分患者的治療選擇。因此，三代藥物優先用(3+X治療模式)與一代進展後序貫三代藥物(1+3模式)，哪一種效果更好呢？
FLAURA研究率先公布了OS數據，結果顯示，兩組的中位OS分別為38.6個月和31.8個月，HR=0.80，疾病死亡風險降低20%(P=0.046)，但是，該研究兩條生存曲線後存在較多截尾數據，如果延長隨訪時間，HR值極有可能超過0.80，置信區間上限超過1，而阿美替尼和伏美替尼雖然沒有公布OS數據，但是，從首次公布的數據看，兩條生存曲線在末端已經開始出現了逐漸接近的趨勢。而今年ELCC公布的第一個口頭匯報則顯示，三代EGFR-TKI一線應用和一代序貫三代，其實OS並無差異。
這項名為APPLE的研究根據患者檢測及治療分為了三個隊列：隊列1：一線接受奧希替尼治療，直至出現影像學進展；隊列2：一線給予吉非替尼治療，直至出現外周血ct-DNA T790M突變陽性或影像學進展；隊列3：一線給予吉非替尼治療直至影像學進展。隊列2和3進展後允許接受奧希替尼治療。在這項研究中，2組和3組的數據合併分析。最終，隊列1和2/3合併後，分別入組53例和103例患者，隊列2和隊列3合併後，新隊列有70%的患者疾病進展後接受奧希替尼治療。結果顯示，雖然給予三代靶向藥物治療降低了至顱腦進展時間(兩組中位至顱腦進展的時間分別為34.3個月和22.3個月，HR=0.54)，但是，患者的OS無差異(中位OS分別為未達到和42.8個月，18個月OS率分別為84.4%和82.3%)。
現代腫瘤學治療強調「個體化」，所謂個體化，即根據患者具體病情擬定合理的治療方案，這其中即包括患者的基因突變狀態、突變類型、合併突變等內容，同時也包括藥物價格、可及性、整體安全性及藥物特殊的安全譜、患者合併症、腫瘤本身的負荷等一系列因素。雖然基於循證醫學研究數據而言，三代EGFR-TKI相較於一代EGFR-TKI取得了更好的療效數據，但是，循證醫學證據及指南本身是基於群體得到的結論及相關推薦，而臨床診療所面對的是病情迥異的個體，基於群體得到的研究結論可以在多大程度上應用到個體中，這中間需要結合患者的具體情況。因此，採用統一的模式，無差異的套用到病情千差萬別的患者中，顯然違背了個體化的診療原則。例如：如果患者初診時存在腦轉移，三代藥物憑藉其良好的入顱腦數據，可以作為優先治療選擇；如果患者術後局部復發，或者初診IV期的患者，腫瘤負荷較小，尤其局限於胸腔內，則可以考慮一代靶向藥物治療；對於攜帶非經典突變的患者，二代藥物則可以優先考慮。而如果採用聯合治療方案，尤其是聯合含鉑雙藥治療，由於這一方案本身毒性較大，因此，對聯合的靶向藥物安全性具有較高要求，此時，埃克替尼可能是合理的選擇，因為該藥的耐受性更佳。
作為一代藥物而言，無論是註冊性臨床研究還是上市後的真實世界數據，無論是常規治療還是針對難治性患者的加量治療以及後續的轉化醫學研究，唯一國產藥物埃克替尼均積累了充分的循證醫學證據，仍然作為一線重要的治療選擇，而其研發歷程，也提供了充分的證據鏈。
在早期的藥物代謝動力學研究中，研究者給予四種不同劑量的埃克替尼治療：100mg，每日兩次；150mg，每日兩次；125mg，每日三次；200mg，每日兩次的治療，由於藥物安全性良好，隨後研究者進行了進一步爬坡：從250mg，每日三次開始，直到625mg，每日三次，最終確定的最大耐受劑量為500mg，每日三次的劑量。目前，埃克替尼的常規推薦劑量為125mg，口服，每日三次，這與其最大耐受劑量存在較大的劑量距離，這不僅使得埃克替尼在後續的註冊研究中表現出良好的安全性，同時，為聯合、加量等新策略的探索留下了充分的安全性空間。
隨後，埃克替尼進行了兩項大型前瞻性臨床研究——ICOGEN研究和CONVINCE研究，前者是與當時的標準治療——吉非替尼進行的頭對頭試驗，結果顯示，在PFS水平，埃克替尼非劣效于吉非替尼，兩組中位PFS分別為4.6個月和3.4個月，HR=0.84。而在CONVINCE研究中，基於EGFR突變狀態進行人群的精準選擇後，埃克替尼展示了更好的療效數據，與當時的標準治療——含鉑雙藥治療相比，埃克替尼將疾病進展或死亡風險降低39%，獨立評審委員會評估的中位PFS分別為11.2個月和7.9個月。而在上市後的臨床研究中，埃克替尼同樣展示了良好的安全性。5549例患者納入安全性分析，任何級別的藥物相關不良反應發生率為31.5%，最常見的為皮疹17.4%及腹瀉8.5%，僅有3例患者出現間質性肺炎。
針對相對較為難治的21L858R突變，給予埃克替尼翻倍劑量治療不僅提高了療效，將標準劑量組的9.2個月延長到12.9個月，安全性同樣有保障，增加劑量並未明顯增加患者的不良反應，三組的3級及以上安全性事件基本類似，分別為4.7%和5.6%。
小結：目前，攜帶EGFR基因突變的患者一線有眾多標準治療選擇，雖然三代EGFR-TKI作為指南的優先推薦，但臨床診療實踐中還需要結合患者突變類型、共突變狀態、藥物安全性、可及性、OS獲益、腫瘤負荷等綜合考慮，給予個體化治療。對於一代藥物而言，埃克替尼因其良好的安全性，可以作為部分患者的一線標準治療選擇。