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文 | 氨基觀察
在每一個產業的進化歷程中，技術路線決定命運的相似腳本總在不斷重演：
一種技術路線負責揭竿而起並發出第一聲咆哮，而另一種技術路線則姍姍來遲。但後來者往往能夠凌空而起，後發先至。
在小核酸藥物的研發之路上，RNAi與ASO的發展就是這樣的例子。
ASO療法率先出現，並早早證明了成藥性。而RNAi療法，發展歷程一路坎坷，在ASO藥物成藥二十年後，才證明自己。
不過，進度上的落後，並沒有影響RNAi的發展。2018年，隨著首款RNAi藥物成功上市，RNAi療法開始逐步崛起。
雖然兩者不是完全替代關係，但ASO的部分領地依然被RNAi分食。更重要的是，ASO與RNAi之間的差距似乎逐步顯現。
2021年時，RNAi與ASO各自領域的頭號玩家Alnylam與Ionis，營收都在8億美元左右。但到了2022年，Alnylam產品淨收入就達到了8.94億美元，Ionis營收則下滑到了5.87億美元。
市值或許更能說明一切。如今Alnylam的市值236億美元，而Ionis僅為58億美元，相差4倍。這也預示著，市場更憧憬RNAi療法的未來。
小核酸領域的後來者
一項技術只有從實驗室走向臨床，其社會、商業化價值才能最大化。然而從實驗室走向臨床，註定會是一路艱苦卓絕。哪怕是有諾獎加身的RNAi療法也不例外。
將時間拉回到1998年。彼時，小核酸藥物分支之一的ASO（反義寡核苷酸）藥物，已經帶來了第一款ASO藥物Vitravene。
而另一種小核酸藥物RNAi的作用機制才剛剛被發現。當時，來自美國的兩位科學家將雙鏈RNA導入線蟲基因中，並發現雙鏈RNA較單鏈RNA更能高效地特異性阻斷相應基因的表達，他們稱這種現象為RNA干擾（RNAi）。
說得簡單點，就是雙鏈RNA破壞了原本的基因表達過程，導致些基因表達被阻斷。
順著這個機制，科研人員想到，如果將RNAi用在藥物研發上，RNAi藥物遞送入細胞內部後，能讓任何致病基因「閉嘴」，不能表達出蛋白質，自然也就沒法繼續發揮任何致病功能。那麼很多疾病就可以被簡單粗暴的解決了。
2004年，首款RNAi藥物Bevasiranib進入臨床，RNAi藥物開始走上舞台。故事的高潮發生在2006年，這一年發現RNAi的兩位教授獲得了諾貝爾獎。
伴隨著這一最高榮譽的加身，RNAi步入了黃金時代，大藥企、風投機構如潮水般湧向RNAi的公司。與此同時，發展較早的ASO藥物瞬間感受到了眾叛親離的滋味。
然而，熱潮來得快去得也快。追捧者們很快發現，RNAi療法並不成熟，面臨穩定性差、遞送效率低、安全性差等問題。
其中，最為致命的是遞送問題，雙鏈RNA一旦送入體內，會被血液中的酶會迅速破壞，無法順利遞送至靶組織細胞發揮作用。這一問題，阻撓了RNAi療法的研發之路。
2009年，第一批進入臨床III期試驗的RNAi療法Bevasiranib，因早期臨床結果不佳終止了臨床試驗。到了2010年，羅氏、輝瑞和默沙東等製藥巨頭相繼退出RNAi藥物的研發，RNAi療法走入了「至暗時代」。
但仍然一些小藥企在這一領域堅持，比如Alnylam、Arrowhead。在他們堅持不懈的努力下，LNP、GalNAc、PNP等遞送技術平台的逐步成熟，曾經RNAi藥物發展的阻礙，也在逐漸消失。
2018年，首個RNAi療法Patisiran獲批上市，由Alnylam公司研發。RNAi藥物也由此重新獲得市場的關注。
RNAi的全面狙擊
如今，RNAi藥物不僅成功了，並且以一種勝利者的姿態回到小核酸藥物戰場。尤其是在TTR靶點上，RNAi打了極其漂亮的一仗。
TTR是一種由肝臟主導合成的甲狀腺素轉運蛋白，正常情況下會形成同源四聚體結構。
而當控制這一蛋白的基因發生突變後，這種蛋白就會錯誤的形成澱粉樣蛋白，並沉積在周圍神經系統、心臟、眼睛等所組織和器官中，進而造成難以治療的hATTR（遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性神經病）。
全世界，估計有5萬名hATTR患者。糟糕的是，此前這種病一直沒有治療方法，患者通常在診斷五年內死亡。
直到2018年10月6日，Ionis研發的ASO藥物Tegsedi獲FDA批准上市，成為全球首個治療hATTR的藥物。
不過，Tegsedi帶有黑框警告副作用問題，所以銷售情況不算樂觀。2022年，Tegsedi和另一款ASO藥物Waylivra，合計銷售額僅3000萬美元。
事後來看，救世主是RNAi藥物。在hATTR領域RNAi藥物展示較好安全性的同時，治療效果也更好。
根據III期臨床數據，在療效方面，patisiran與Tegsedi相比更勝一籌，且還能夠顯著改善心肌病。在安全性上，Patisiran並沒有遇到困擾RNA藥物的安全性問題。
2018年8月，RNAi藥物patisiran獲得FDA批准上市，用於治療hATTR。2022年，patisiran年銷售額已達5.58億美元。
除此之外，在PCKS9這一靶點上，RNAi也開始後來居上。
2014年，Alnylam將靶向PCKS9的RNAi藥物Inclisiran推入臨床。這一藥物能夠特異性結合PCSK9蛋白的mRNA前體，導致其降解從而抑制PCSK9的表達，使得血漿LDL-C（低密度脂蛋白）濃度降低。
Inclisiran最大的優勢在於給藥頻率，此前他汀類藥物需要每天服用，PCSK9單抗需要間隔2-6周注射，而Inclisiran每年僅需兩針。
2020年Inclisiran獲批上市。鑑於依從性上的優勢，2022年Inclisiran收入大漲833%，全年營收達1.12億美元。
相比之下，靶向PCSK9的ASO藥物AZD8233處境相當尷尬。儘管在2022年，阿斯利康/Ionis研發的AZD8233在IIb期臨床試驗中達到了主要終點，但阿斯利康仍然表示將放棄AZD8233的研發。
促使阿斯利康放棄的原因，或許在於即便AZD8233成功上市，其商業化之路也不會太容易。
與Inclisiran相比，AZD8233需要每月給藥，在依從性上並沒有更好的表現。
此外，在ATTR、ANG3等多個靶點上，曾經落後的RNAi藥物，都開啟了彎道超車之旅。
有待開啟的更大市場
RNAi一次次的彎道超車不令人意外，這是由RNAi療法路線優勢帶來的差異結果。
與ASO療法相比，RNAi療法有種種優勢。
比如，作用時間更持久。由於ASO藥物會直接進入肝細胞，只在細胞質中積累，所以需要頻繁給藥。而RNAi進入細胞後，會在細胞核內不斷積累，所以能保持比較長的藥物半衰期
再比如，作用效率更高。單個RNAi可以多次介導mRNA的沉默作用，因此其在正確的觸發條件下，能夠實現較高的治療效率。
當然了，這並不意味著ASO療法就毫無用武之地。ASO藥物既能夠利用鹼基配對，又能夠通過酶的降解下調蛋白表達，理論上它能夠覆蓋更多的疾病種類，具有更加廣泛的臨床應用範圍。
更何況，如今的RNAi療法還面臨著一個棘手的難題，如何打破適應症的限制。
目前獲批上市的RNAi藥物，適應症主要集中在肝臟疾病、罕見病領域。而這是由於RNAi遞送技術決定的。
在RNAi領域常用的遞送技術是Alnylam開發的GalNAc。這種技術能將N-乙醯半乳糖胺與siRNA連接。肝細胞表面的受體可識別N-乙醯半乳糖胺，從而高度特異性地進入肝細胞，同時限制脫靶效應。
這一遞送系統，基本解決了早期RNAi藥物研發中遇到的靶向性差、脫靶效應嚴重和穩定性差等問題。如今Alnylam開發的不少RNAi藥物，也都使用了這一遞送技術。
但這一遞送技術的問題在於，無法靶向肝臟以外的僅有的以肝實質細胞為靶點的GalNAc偶聯技術，這限制了RNAi療法的用武之地，局限於罕見病與肝臟疾病。
而RNAi療法想要獲得更大的發展空間，必然要走到更廣闊的市場中，比如在腫瘤治療、常見病治療。
所以，眼下擺在RNAi面前的最大問題是，需要找到與GalNAc類似的遞送方法，讓RNAi療法能夠在其他領域發揮作用。
事實上，已有藥企在嘗試拓展RNAi的作用領域。在腫瘤治療領域，Arrowhead正在研發治療透明細胞腎細胞癌的藥物ARO-HIF2、聖諾醫藥正在研發成人原位鱗狀細胞皮膚癌的藥物STP705。
如此看來，RNAi的故事才剛剛開始。