作者：閔逸洋,田沛榮,李夢伊,劉佳,陶泊羽,張景郁,張鵬,張忠濤
文章來源：國際外科學雜誌, 2023,50(5)
結論
減重手術後膽結石發病率顯著增高，而RYGB比SG術後患膽結石的概率更高，尤其是術後早期，為減少術後膽結石的發生，建議術後常規使用UDCA作為膽石形成的預防措施，未來應該更進一步研究術後服用UDCA的用藥劑量、頻次和時限。
摘要
目的
Meta分析Roux-en-Y胃旁路術(RYGB)和胃袖狀切除術(SG)後膽結石的發病率。
方法
以"bariatric surgery、gastric bypass、Roux-n-Y gastric bypass、RYGB、sleeve gastrectomy、SG、cholelithiasis、cholecystectomy、gallstone"為英文檢索詞。檢索Pubmed、Medline和Embase資料庫中截至2023年2月的文獻，並用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對文獻進行質量評價，得到的數據採用Revman 5.4軟體分析。
結果
共檢索到9篇相關的隊列研究文獻，共納入24 255例RYGB患者和4 500例SG患者，經過NOS的質量評價後均符合要求。Meta分析顯示整體上RYGB組術後膽結石的發病率要高於SG組(P<0.001)。在亞組分析中，使用熊脫氧膽酸(UDCA)進行預防後，兩組膽結石發病率差異無統計學意義(P＝0.090)，而在未使用預防措施的研究中，RYGB術後膽結石發病率高於SG(P＝0.005)；術後隨訪時間在24個月內的研究中，RYGB組術後膽結石發病率高於SG組(P＝0.050)，超過24個月則兩組差異無統計學意義(P＝0.240)。
結論
術後2年內，RYGB患者膽結石的發病率高於SG患者，而術後遠期兩組膽結石發病率無顯著差異，術後常規應用UDCA可有效降低RYGB術後膽結石的發生。
近年來，減重與代謝手術對病態肥胖及2型糖尿病的治療作用得到了普遍認可，並得到了推廣和普及[1]。然而，作為目前減重手術應用最普遍的術式，Roux-en-Y胃旁路術(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)和胃袖狀切除術(Sleeve gastrectomy，SG)的術後膽結石發病率是減重外科醫師和研究人員關注的重點。有研究表明，RYGB術後膽結石的發病率達到3.3%~34.0%，而SG術後膽結石發病率達到2.0%~23.2%[2]。在減重外科發展的早期階段，減重手術後患膽結石的患者比例甚至可高達50%[3]。減重手術時同期行膽囊切除術曾經是預防術後膽結石發生的主要措施。隨著學科發展，越來越多的學者認為減重術後形成的膽結石大多數是無症狀的，減重代謝手術同期行膽囊切除術不會使患者有更多的獲益，而且藥物便可以預防術後膽結石[4,5]。例如Magouliotis等[6]的一項薈萃分析發現熊脫氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)對減重手術後產生的膽結石有預防效果。目前減重手術時同期行膽囊切除術已經不作為預防術後膽結石的常規手段，越來越多的醫師選擇應用他汀類降脂藥或UDCA來預防術後膽結石的發生。
研究顯示，不同減重手術方式的術後膽結石的發病率有所差異。Moon等[7]的單中心病例研究顯示RYGB術後膽結石的發病率為5.7%，SG為6.1%，兩者差異無統計學意義(P＝0.88)。Golzarand等[8]的研究結論也與此相似。但Brockmeyer等[9]在隊列研究中發現RYGB術後膽結石的發病率為9%，遠遠高於SG術後的1.6%(P＝0.008)。故RYGB和SG術後膽石形成的差異有待更多的研究。本文將採用薈萃分析的方法比較RYGB和SG術後膽結石的發病率差異及預防措施對發病率的影響，為減少減重術後膽結石的發生提供參考。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
根據PRISMA聲明報告進行[10]。該方案已在PROSPERO註冊(註冊號：CRD42023416823)。檢索Pubmed、Medline和Embase資料庫，檢索文獻的截止日期2023年2月。檢索採用主題詞和自由詞相結合的方式，根據資料庫檢索條件進行調整。檢索詞為：bariatric surgery、gastric bypass、Roux-n-Y gastric bypass、RYGB、sleeve gastrectomy、SG、cholelithiasis、cholecystectomy、gallstone，檢索語言設置為英文。
1.2 納入與排除標準
納入標準：(1)隊列研究；(2)對比RYGB和SG發生術後膽結石的發病率或因膽結石而進行膽囊切除的比例；(3)同一數據最新發表的文獻；(4)英文文獻。
排除標準：(1)初次減重術後再次進行減重相關手術包括減重修正手術；(2)術前已經進行了膽囊切除術或已經確診為膽結石；(3)同一數據既往發表的文獻；(4)無法獲取全文。
1.3 文獻篩選及資料選擇
由2名研究者獨立篩選文獻，同時應用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對每篇文獻進行質量評分。如有不同則通過第三名研究者共同協商，進一步閱讀文獻以判斷是否選擇。提取每一篇文獻中第一作者、發表年份和該項研究實施的國家作為基礎信息。此外，提取的數據包括：研究進行的時間、患者隨訪時間、患者總例數、患者平均體重指數指數、術後發現患有症狀膽結石或者進行膽囊切除治療的總例數等。
1.4 統計學方法
使用Revman 5.4軟體計算模塊進行統計分析，計數資料以例(%)表示，採用OR值和95%CI進行效應指標的比較，P<0.05為差異有統計學意義。另外也使用Revman 5.4對所選擇文獻的異質性進行檢驗，當I2≥50%時選擇隨機效應模型，當I2<50%時採用固定效應模型。通過Cochrane偏倚風險評估工具分析文章的發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選及納入研究基本信息
共檢索到879篇文獻，經過篩選流程篩選後最終獲得9篇隊列研究文獻(圖1)。通過Revman5.4評價後未發現選擇的文獻有明顯的發表偏倚(見圖2和插頁，圖3)，NOS得分為6~8分，平均7分。見表1。同時本薈萃分析對是否使用預防措施及隨訪時間進行了亞組分析，以全面評價RYGB和SG術後膽結石的發病率差異。預防措施亞組分為使用UDCA和未使用UDCA；隨訪時間亞組分為24個月以內和24個月以上。
2.2 Meta分析結果
2.2.1 整體分析
共納入了9篇文獻[2,7,8,9,11,12,13,14,15]，包括24 255例RYGB術後患者，其中膽結石患者2 227例(9.2%)；另有4 500例SG術後患者，其中膽結石患者293例(6.5%)。根據整體的薈萃分析結果，接受RYGB手術的患者術後膽結石的發病率明顯高於SG術後患者(OR：1.64；95%CI：1.13~2.38，P＝0.009; I2＝71%)(圖4)。
2.2.2 是否使用預防措施
共納入了5篇明確使用或未使用UDCA預防術後膽結石的文獻[2,7,11,12,13]。在使用了UDCA的研究中[2,11]，RYGB組術後膽結石發病率為5.9%，SG組為3.8%，兩組差異無統計學意義(OR：1.64；95%CI：0.92~2.91；P＝0.090；I2＝0)；而在沒有使用UDCA的研究中[7,11,12,13]，RYGB組術後膽結石發病率為7.1%，明顯高於SG組的3.3%(OR：1.93；95%CI：1.22~3.03；P＝0.005；I2＝33%)(圖5)。
2.2.3 隨訪時間
為了解減重術後近期及遠期膽結石發病率差異，按照隨訪時間不同分別進行分析，共納入8篇文獻[2,7,8,9,11,12,13,14]。結果顯示術後隨訪時間小於24個月時[7,9,11,13]，RYGB組術後膽結石發病率為8.3%，明顯高於SG組的4.3%(OR：2.19；95%CI：0.99~4.88；P＝0.050；I2＝57%)；而在隨訪時間超過24個月的研究中[2,8,12,14]，RYGB組(9.4%)與SG組(7.7%)之間差異無統計學意義(OR：1.24；95%CI：0.87~1.78；P＝0.240；I2＝78%)(圖6)。
2.2.4 敏感性分析
在整體分析中逐一去除研究進行敏感性分析，結果未見改變，提示結果穩定。
3 討論
膽結石在正常體重人群和肥胖人群中的發病率有差異。根據一項歐洲的流行病學研究，人群整體膽結石的發病率在1%以內[16]，而肥胖人群(體重指數≥30 kg/m2)膽結石的發病率是正常體重人群(體重指數<24 kg/m2)的2倍以上。而當體重指數≥45 kg/m2時，發病風險甚至可以達到正常體重人群的7倍以上[17]。本文納入的文獻除個別沒有提供基礎體重指數外，其餘文獻平均體重指數都在30 kg/m2以上，最高可達到47.1 kg/m2，發生膽結石的風險較高。為了區別是減重手術導致的膽結石，還是術前已患膽結石，納入的研究已經將確診有膽結石以及接受了膽囊切除術的患者排除在外，一定程度上減少了肥胖本身因素對術後膽結石發病率的影響。
RYGB和SG作為減重外科的常規術式，其術後膽結石的發病率一直受到研究者的重點關注。在本文納入的研究中，RYGB組術後膽結石的發病率在1.6%~17.1%，SG組發病率在0~10.1%。根據整體分析結果，接受RYGB手術的患者術後膽結石的發病率明顯高於SG術後患者(OR：1.64；P＝0.009)。一般認為RYGB和SG術後膽結石發病率的差異可能與膽結石的形成機制有關，減重手術後內源性膽固醇增多導致膽汁中膽固醇晶體析出沉澱為膽固醇結石[18]。Meneses等[19]的一項薈萃分析發現RYGB術後患者體內內源性膽汁酸水平的上升比SG術後更為明顯，膽汁酸作為膽固醇的代謝產物與代謝去路，高濃度膽汁酸負反饋抑制膽固醇分解，並最終導致RYGB術後膽結石的發病率更高。Wang等[20]在動物腸道試驗中證實了手術後腸道微生物的改變會使腸道內的初級膽汁酸向次級膽汁酸轉變，最終導致膽結石生成增多。除此之外，胃腸動力學的改變也是重要影響因素之一。RYGB術後食物繞過十二指腸直接進入腸道，使得十二指腸蠕動功能減退，進而導致膽囊動力的減退以及膽汁淤積濃縮和結石形成，相反SG術後膽囊動力的衰減卻不是很明顯[21]。
體重快速下降也是膽結石形成的高風險因素。研究發現減重手術後體重的快速下降(每周體重下降>1.5 kg)會使膽結石發病率上升[22]。國內也有研究者發現減重術後新發膽結石患者在180 d內體重的下降幅度可達到21.4%[23]。在隨訪時間相關的亞組分析中，研究時間小於24個月時RYGB組術後膽結石發病率為8.3%，明顯高於SG組的4.3%(P≤0.05)，而在不小於24個月的隨訪研究中兩組之間差異無統計學意義(P＝0.24)。這可能與RYGB與SG術後短期內體重下降幅度的不同有關[24]。Arterburn等[25]發現RYGB患者在1年之內的體重下降31.2%，而SG患者只下降了25.2%。短期內患者RYGB術後的體重的改變比SG術後更大，也預示RYGB術後早期患膽結石的概率大於SG術後。
如何有效預防術後膽結石的發生是研究者們關注的重點。儘管多數研究顯示UDCA能降低術後膽結石的發病率[26,27]，但也有一項囊括了1 398例減重手術患者的研究發現UDCA對術後膽結石形成似乎沒有預防作用[28]。本文對術後是否使用UDCA作為預防措施進行分組，以研究UDCA對術後膽石形成的預防作用。在納入的文章中，Coupaye等[11]和Dirnberger等[2]將UDCA作為術後膽結石預防干預措施，Coupaye更進一步分組對比了術後使用與未使用UDCA預防的膽結石發病率。而Mishra等[12]、Moon等[7]和Sneineh等[13]則在研究中明確說明不使用預防措施。根據亞組分析的結果，未使用UDCA時RYGB術後膽結石發病率高於SG術後(P＝0.005)，而使用UDCA後RYGB與SG術後膽結石發病率差異無統計學意義(P＝0.09)，這表明UDCA對RYGB術後膽結石有一定的預防作用。Magouliotis等[6]的一項囊括了8項研究和1 355例患者的系統評價則發現，與對照組相比，無論是RYGB或者SG患者在使用UDCA後均能有效預防術後膽結石的發生。
UDCA對術後膽結石的預防作用可能與其代謝過程有關。在膽汁酸的肝腸循環中，排入到腸道中的膽汁酸大部分經過迴腸上皮細胞的主動轉運或被動彌散作用經門靜脈回流肝臟，沒有吸收的小部分膽汁酸則在結腸被轉化為脫氧膽酸和石膽酸等次級膽汁酸及親水性高的第三級膽汁酸UDCA。親水性的UDCA可能通過膽汁酸負反饋調節機制實現其預防膽結石的作用，在通過迴腸末端經過門靜脈回流肝臟後，UDCA便直接抑制肝細胞中膽汁酸合成限速酶——膽固醇7α-羥化酶的活性，或者是通過膽汁酸/FXR信號通路的下游信號分子-小異二聚體伴侶和成纖維細胞生長因子19間接抑制膽汁酸的合成[29,30]。同時有研究認為UDCA具有親水性和低毒性，可以與疏水性有毒性的膽汁酸競爭轉運受體，降低膽汁中疏水性初級和次級膽汁酸的濃度[31]，進而減少膽結石的生成。
由於原始文獻報導資料有限，導致本次薈萃分析也有不足之處。目前對於UDCA不同劑量、給藥頻次和時限對預防膽結石效用的差異研究仍然較少，所以在納入的研究中UDCA的使用量和使用頻率並沒有進行區分。目前只有Coupaye等[11]發現將500 mg/d的UDCA分2次口服，對RYGB術後膽結石的預防效果比1次全部服用效果更佳，故仍需更多類似的研究以對減重術後UDCA的合理應用提供更多依據。
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