腦腸軸機制再添力證 研究發現調節腸道菌群可改善認知功能

南方都市報 發佈 2023-11-28T19:09:19.335690+00:00

不要以為阿爾茨海默病(AD,俗稱老年痴呆)只是大腦生病,它可能與腸道菌群失調有關。大量研究發現多種複雜疾病都伴有認知障礙並和腸道菌群(腦腸軸)的改變相關,近期美國華盛頓大學醫學院的研究團隊也首次證實腸道微生物會促進阿爾茨海默病相關的Tau蛋白病變。

不要以為阿爾茨海默病(AD,俗稱老年痴呆)只是大腦生病,它可能與腸道菌群失調有關。大量研究發現多種複雜疾病都伴有認知障礙並和腸道菌群(腦腸軸)的改變相關,近期美國華盛頓大學醫學院的研究團隊也首次證實腸道微生物會促進阿爾茨海默病相關的Tau蛋白病變。作為認知障礙中最常見的阿爾茨海默病,如何早期發現、早期治療?腸道菌群改變的研究發現會給阿爾茨海默病的治療帶來什麼改變和期待?近日,南都健康大講堂攜手廣州醫科大學精神衛生學院院長寧玉萍、南部戰區總醫院神經外科帕金森診療中心首席專家鄒海強,為大家帶來一場主題為《腸道菌群為何和認知健康有關?》的健康科普講座。

直播現場

多數基礎藥物開發失敗目前社會還無法徹底治癒AD

阿爾茨海默病給患者及家庭帶來了沉重的精神和經濟負擔。據估計,目前全球AD患者至少有5000萬,每年新增約1000萬的AD病例。我國現有AD患者數超過千萬,占據世界總患者數的五分之一。阿爾茨海默病領域知名專家、芝加哥大學神經生物學系分子神經生物學中心主任Sangram S. Sisodia教授(以下簡稱「Sam教授」)表示,目前還無法徹底治癒阿爾茨海默病。這是一種非常複雜的疾病,涉及遺傳、環境、腸道等很多因素。其中,衰老也是一個主要的風險因素,隨著年齡的增長,各種慢性疾病(心血管病、糖尿病、癌症)的風險因素不斷提高,這些因素也會對認知健康造成負面影響。面對越來越多的臨床需求,過去幾十年,研究人員針對AD提出了多個疾病機理假說,但以此為基礎的藥物開發思路絕大多數以失敗告終。

近十年來,腸道菌群與AD的因果及治理關係成為研究熱點,儘管尚未被充分闡明,但多項研究已證實了腸道菌群在治療AD方面具備著巨大潛力。

阿爾茨海默病領域知名專家、芝加哥大學神經生物學系分子神經生物學中心主任Sangram S. Sisodia教授

腦腸軸機制或是更多認知障礙疾病的共性答案

近期,在國內外AD研究專家的共同努力下,腦腸軸理論在神經退行性疾病中的「機制證據拼圖」逐步得以完善。

什麼是「腦腸軸」?世界衛生組織把健康定義為是「身體、心理、社會環境一體」,而腦腸軸機制正是這三者交互影響中的橋樑。因此,腦腸軸越來越被認為是眾多認知疾病的共性機制。2017年發表在Nature上的一篇文章指出:「腸道菌群的組成與許多疾病之間存在關聯,因此腸道菌群可能是體內一切(健康問題)的交匯處?」同時2021年發表在Science上的一篇文章也指出:「腸道微生物群積極參與人體生理的各個方面,且與多種神經退行性疾病有密切關聯。」

寧玉萍表示,腦腸軸是大腦與腸道之間實際存在但看不見的溝通交流的雙向通道。2017年1月,對AD患者進行的一項臨床試驗發現了澱粉樣蛋白和相關細菌積累在認知障礙中的作用。2022年11月,韓國衛生部支持的一項研究表明,腸道菌群失調會導致AD和輕度認知障礙 (MCI)患者體內的Aβ沉積增加,並提示這可能與炎症有關。2023年1月,華盛頓大學醫學院David M. Holtzman教授團隊發表的研究表明,腸道菌群失衡可產生影響外周免疫細胞的細菌代謝物,外周免疫細胞受到影響後,進而促進中樞神經系統炎症,導致大腦中Tau聚集和神經退行性變,這一發現進一步完善了「AD-腦腸軸」的機理證據鏈。各項研究表明,腸道菌群和AD等認知障礙疾病的病理生理學之間存在明確的因果關係,而調節腸道菌群將有望改善神經性退行疾病。

廣州醫科大學精神衛生學院院長寧玉萍。

據寧玉萍介紹,Sam教授與David M. Holtzman教授主持的這項研究發現,與對照組相比,我國自行研究的藥物甘露特鈉膠囊(GV-971)可修飾腸道菌群組成,減少Aβ斑塊。此外,GV-971還顯著降低了小膠質細胞和星形膠質細胞的激活,從而抑制神經炎症發生。這項研究重複並支持了耿美玉教授團隊在Cell Research發表的GV-971和腦腸軸的相關治療機制,證實了靶向腦腸軸在影響特定菌群及其代謝產物的基礎上,還可以抑制神經炎症並降低AD病理標誌物沉積,這一研究進一步完善了腦腸軸理論在神經退行性疾病中的「機制證據拼圖」。

鄒海強表示,GV-971能夠調節腸道菌群比例來改善患者的認知功能,使得腸道菌群比例趨向於健康人,腦內炎症免疫狀態都接近正常,使得病情趨於緩解。很多晚期老年痴呆的病人會出現不吃不喝的情況,最後慢慢餓死,GV-971能夠很好地改善患者的語言能力和狂躁、緘默、淡漠等狀態。許多患者服用GV-971後,食慾也慢慢地恢復了,起到了比較好的治療作用。

南部戰區總醫院神經外科帕金森診療中心首席專家鄒海強

越來越多的證據表明,越早監測和干預腸道菌群,可能會對AD產生更好的疾病修飾效果。近期來自華盛頓大學的研究團隊在《科學·轉化醫學》上發表一篇論文中表明:腸道菌群紊亂發生在阿爾茨海默病尚未出現神經退行性症狀的臨床前階段(preclinical AD),且這些腸道菌群的改變與β-澱粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白病理標誌物的形成有著密切關係,這也意味著GV-971或可從更早的時間窗口干預AD。

論文截圖

除了AD之外,在近期的臨床研究中,神經炎症、代謝紊亂、線粒體損傷、氧化應激等疾病過程都被發現與腦腸軸密切相關,而這些機制也廣泛參與到其他的認知障礙疾病和基礎慢性疾病之中,比如帕金森病、糖尿病造成等認知障礙,以及卒中後認知障礙等等。

父母出現這些行為很有可能患了阿爾茨海默病

兩位專家表示,很多子女認為家中老人記性不好是因為年紀大了,不太在意,而實際上不少老人是患上了AD(俗稱老年痴呆),結果被延誤治療。而對於AD來說發現越早治療效果越好。那么子女們如何判斷家中老人是否得了AD?寧玉萍表示,隨著年齡的增長,記憶力下降屬於正常現象,但如果患者突然記憶力呈大幅度下降,且近記憶力下降,遠記憶保留,例如剛剛發生的事情轉身就忘,而年代久遠的事情卻記憶清晰,有可能就是老年痴呆。

此外,老年痴呆還有很多明顯特徵。例如,計算力下降,突然不會算數了;語言表達能力下降,難以表達自己,聽不懂別人講什麼;出現失用的情況,熟悉的東西不會使用了,拿著鑰匙卻不知道怎麼去開門;還有患者出現失認的現象,如,拿著一支筆,但不知道它是什麼東西,甚至不認識自己的子女。鄒海強強調,當老人進入到重度痴呆階段,還會產生精神行為異常的情況,有些患者會衝動傷人,夜間起床敲門,凌晨起床做飯等情況,對整個家庭造成了巨大的負擔。寧玉萍透露,通常65 歲以後是老年痴呆的高發年齡, 65 歲之前也有小部分出現老年痴呆,則屬於早老型痴呆,因此建議子女們在父母60~65歲左右,及時關注父母的認知健康,做到早防、早干預。

據寧玉萍介紹,阿爾茨海默症的發病因素有很多,遺傳是其中一個方面,但真正的家族遺傳性的老年痴呆占了1%,99%都是散發,攜帶遺傳易感基因。此外,高血糖、高血壓、高血脂是腦血管疾病的風險因素,也是老年痴呆的高危因素。聽力、嗅覺等五官感官的缺失,睡眠質量的下降,老年期首次出現抑鬱症,都是老年痴呆的前驅期。因此,子女與老人都要有提前干預老年痴呆的意識,睡眠紊亂的老人需積極調整睡眠,鍛鍊身體,保持情緒穩定,鼓勵多出去社交,甚至打麻將、跳廣場舞、多做手工活、培養自己興趣愛好等可有助於預防痴呆的發生。鄒海強則表示,鼓勵老人家們多培養自己興趣愛好、多讀書、多用腦、多學習,如插畫、園藝、雕刻等新的技能都有利於預防老年痴呆。

同時,兩位專家認為腦腸軸理論或能夠給病人提供早期診斷的思路,醫生們發現在AD發病之前或者較早的臨床時期,病人體內的腸道菌群已經開始紊亂,所以可以用腸道菌群的變化作為早期的AD的診斷依據。此前首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心主任賈建平教授在一次採訪中也表示:「腸道菌群紊亂作為阿爾茨海默病的一個發病機制,肯定能在外周標誌物當中檢測出來,也有可能作為早期診斷的一個標誌物,同時還可以用來指導用藥。」

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直播:南都記者曾文瓊

采寫:曾文瓊

攝影:張靜薇

實習生:許穎慧

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