為進一步探討當前形勢下中藥創新藥物研發與轉化過程中的特點，助力中藥產業高質量發展，我們擬於7月26-28日舉辦中藥創新藥物研發與轉化研討會，本次會議將邀請到從事該方向立項、研發、註冊申報等領域的專家，就中藥創新藥物研發策略，成果轉化等問題，與各位共同分享，了解會議詳細信息及報名直接點擊文章最下方閱讀原文。中藥新安全觀及實踐
肖小河1通信作者，趙旭1，柏兆方1，王伽伯2，宋海波3
(1．中國人民解放軍總醫院 第五醫學中心 肝病醫學部;2．首都醫科大學 中醫藥學院;3．國家藥品監督管理局 藥品不良反應監測中心)
安全性是藥品的第一大屬性。由於中藥本身的複雜性、特殊性以及中西藥聯用日益普遍，加之人們生活方式改變、人類疾病譜變化等因素，中醫用藥的背景和環境越來越複雜，中藥不合理使用等安全性風險陡增，使得中藥不良反應/事件頻繁發生，特別是近年來出現了傳統「無毒」中藥致肝損傷、腎損傷等安全性新情況、新問題，不斷挑戰人們對中藥安全性的傳統認識，也嚴重影響公眾與學術界對中醫藥的信任和信心。那麼，在新時代全球化的形勢下，如何正確認識我國中藥安全性的形勢及問題?如何科學破解中藥安全性評價與風險防控難題?這是新時代下中醫藥科技工作者必須認真思考和回答的問題。
筆者團隊近20年致力於中藥安全性研究，結合實踐經驗和理論創新認知，筆者認為:總體而言，中藥安全性形勢是穩定可控的，且呈現向上向好之勢，但同時也存在諸多問題與挑戰，應該客觀理性地看待和分析中藥安全性問題，不要輕視，也不要誇大。同時提出了以「一個創新認識、兩類評價模式、三因致毒理論、四象風險決策、五級安全證據體」為核心內容的中藥新安全觀(new outlook on TCM safety)理論和方法體系。本文介紹了中藥新安全性觀提出的時代背景、主要內涵及部分研究實踐，以期為破解中藥安全性新、老難題，促進中醫藥事業健康發展提供新策略、新方法，同時為國際草藥和膳食補充劑(erbal dietary supplement，HDS)安全風險防控貢獻中國方案。
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客觀辯證地看待中藥安全性形勢和問題，不要誇大，也不要小視
1.1近年來國內外對中藥安全性問題的關注度越來越高
隨著中藥在全球範圍內的廣泛使用，中藥安全性問題/事件也逐漸增多。近30年來，許多中藥或其所含成分被報導可導致嚴重不良反應/事件，如龍膽瀉肝丸致腎衰、小柴胡湯致間質性肺炎、何首烏致肝損傷、馬兜鈴酸致肝癌、黃連致新生兒黃疸等等，引起國內外高度關注。特別是近年來，由於網際網路的蓬勃興起，藉助網絡自媒體對中藥安全性問題進行反覆報導甚至誇大炒作的事件也層出不窮。2014年香港《鳳凰周刊》記者對中草藥肝損傷情況進行調查並撰文，認為中草藥是中國內地藥物性肝損傷的主要原因;2017年10月18日美國《科學·轉化醫學》雜誌刊發了馬兜鈴酸及其衍生物與肝癌相關性的研究論文，被國內外媒體爭相轉載甚至大肆炒作。2019年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)將源自中醫藥的傳統醫學納入《國際疾病分類碼》(ICD-11)之後，歐洲科學院科學顧問委員會(European Academies Science Advisory Council，EASAC)和歐洲醫學科學院聯合會(Federation of European Academies of Medicine，FEAM)出於對中藥安全性和有效性的擔憂而聯合發表聲明，強烈質疑甚至反對WHO這一舉措;2020年，面對突如其來的新型冠狀病毒感染，我國在第一時間將中醫中藥用於新型冠狀病毒防治，並取得顯著效果，但是《Nature》雜誌卻發文質疑，「支持尚未被證明安全有效的中醫療法是危險的」，仍然從安全性和有效性角度否定中醫藥抗疫的合理性及貢獻。上述中藥安全性問題/事件引發了公眾對中藥安全性的普遍關注和疑慮，也使中醫藥事業的可持續發展及國際化蒙上一層陰影。
值得強調的是當今仍頻頻出現的中藥安全性問題/事件，有的與傳統認為「有毒」中藥有關，有的與傳統認為「無毒」中藥有關，其中後者已逐步成為中藥嚴重不良反應/事件的「主角」，如何首烏肝損傷問題、馬兜鈴酸腎病問題等，以至於有人驚呼當今中藥安全性問題已陷於「明槍易躲，暗箭難防」之困局。
1.2基於我國藥品不良反應監測系統數據的中藥安全性形勢分析
我國自1999年建立藥物不良反應/事件監測制度和體系以來，歷年藥品不良反應/事件報告呈逐年明顯增加趨勢。據國家藥品不良反應監測中心統計，2019年收到藥品不良反應/事件報告196.2萬份，按懷疑藥品類別可分為:化學藥占82.0%，中藥占13.0%，生物製品占2.0%，無法分類占3.0%。其中，中藥按給藥途徑統計，注射給藥占27.5%，口服給藥60.5%，其他途徑給藥占12.0%，見表1。從近5年《國家藥品不良反應監測年度報告》還可看出，在全部藥品不良反應中，中藥不良反應占比呈逐年下降趨勢，特別是中藥嚴重不良反應占比下降趨勢更為顯著(從10.6%下降至5.1%);在全部中藥不良反應中，其中中藥注射劑不良反應占比從85.1%下降至27.5%，這主要與近年來中藥注射劑在臨床上受到較廣泛的限制使用有關。可見，除中藥注射劑外，中藥安全性形勢總體較好。
進一步分析提示，中藥安全性問題也不容小視。一是中、西藥不良反應/事件報告占比不等於其發生率。中藥涉及的不良反應/事件報告占比雖遠少於化學藥，但全國臨床中藥使用頻次也遠低於化學藥(比例約為1∶4)，因此不能簡單地認為中藥安全性遠比化學藥好。二是中藥安全風險可控性遠不及化學藥。現今中成藥不良反應絕大多數處於「尚未明確」狀態，而化學藥不良反應及注意事項等藥物警戒信息在其藥品說明書中記載得十分詳實，其安全風險通常可預知、可防控。三是藥物安全性是相對的，需重點考慮風險獲益比。現今一些中藥特別是中藥注射劑的不良反應/事件占比很高，並且臨床獲益不佳或者難以評判，而化學藥風險獲益比往往是明確的或良好的，如化療藥雖然存在骨髓抑制等嚴重不良反應，但在臨床治療中不可或缺。
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應與時俱進地提高中藥安全用藥水平，滿足人們健康美好生活需求
藥物安全性問題一直是醫藥衛生領域的全球性挑戰。據WHO統計，全球每年發生醫藥不良問題/事件超過1.3億次，其中83%是可以預防的。2017年WHO首次提出「藥無傷害」(medication without harm)全球安全用藥行動，2019年WHO提出將每年9月17日定為「世界患者安全日」。但是，由於我國的藥物治療體系是由中醫藥與西醫藥共同構成，因此我國安全用藥情況更複雜，挑戰也更大。中醫藥的安全性問題不僅關乎臨床合理使用，還關乎中醫藥事業和產業的健康發展，乃至中國國際形象和文化自信等問題。因此，我國對中藥安全用藥問題應予以更大的重視。
2.1科學技術發展與科學監管加強，使得中藥安全性問題更易被發現和披露
筆者認為，隨著科學技術的發展，人們對藥物安全性認識不斷深化，同時對安全用藥問題日益重視。我國已建立了覆蓋全國的藥品安全性與質量監管體系，加之社會輿論媒體的傳播與監督，使得面對包括中藥在內的藥品安全性問題，比以前任何時期更容易發現問題、上報問題、公開問題、處置問題，一方面反映出我國藥品安全監管能力和水平在提升，另一方面也說明我國社會治理水平在進步。
基於我國日趨完善的藥品不良反應監測網絡體系，近年來包括中藥在內的藥品不良反應上報頻數在增加，但這並不代表中藥安全性形勢越來越嚴重。早前有文章和媒體稱，中藥是中國內地藥源性肝損傷的首要原因，但是近年來研究證實，中藥引起的肝損傷僅占全部藥物性肝損傷的20%左右，否定了此前一度廣為流傳的誤導性結論。再以中藥質量安全性為例，歷史上由於分類鑑定水平限制，來源於不同科、不同屬、不同種的中藥材常混淆使用，同名異物、異名同物現象嚴重，加大臨床用藥安全風險。如導致腎衰竭不良反應事件的龍膽瀉肝丸，就是因為錯用關木通代替木通，造成了不良反應的發生。現在形勢則完全不同，不僅科、屬、種，乃至亞種、變種都能夠實現準確鑑定，而且個別指標的細微差異均能精準地檢測辨識。藥品安全性監測更是如此，中藥有無毒副反應，有怎樣的毒副反應，如何發現、如何上報、如何處置、如何防範，在20世紀90年代以前，相關的監測體系和上報渠道是欠缺的、低效的，然而現在卻已大為改善。
及時有效地發現和上報藥品不良反應，對中藥產業並不是一件壞事，有助於全面、客觀、準確了解中藥安全性風險「家底」，科學制定中藥安全性風險防控對策，最大限度地保證臨床和患者安全用藥，最大限度地規避中藥安全性風險，從而使企業在應對中藥不良反應/事件時處於更加積極主動的地位。但令人遺憾的是，目前臨床使用的中成藥不少已經生產了十幾年、幾十年乃至上千年，但其不良反應至今仍為「尚不明確」，導致臨床醫生和患者在安全風險防控方面無從下手，出現不良反應時也不容易與用藥關聯確證。相比之下，化學藥和生物藥一經上市，其不良反應及注意事項等安全用藥警戒信息即十分詳盡，有助於臨床醫生和患者預測或規避藥品的不良反應，即使出現嚴重的毒副反應，也不會引起軒然大波，這種做法值得中藥企業認真學習和借鑑。
2.2用藥目的和方式的改變，使中藥安全用藥風險陡然增加
改革開放以來，人民生活條件不斷提升，生活方式發生顯著變化，疾病譜和體質譜已悄然改變，應與時俱進地調整中醫藥治療保健策略，否則中藥安全性風險亦將增加。特別是當今中國百姓已從物質匱乏時代邁入到豐衣足食的「富營養」時代，人群中痰濕、熱性體質及病證增多，如果仍以溫陽大熱之品盲目進補，不僅難覓預期的治療保健效果，甚至還會可能出現安全性風險。如何首烏本身無明顯毒性，在正常情況下使用是安全的，但用於免疫異常活化或自身免疫性疾病屬中醫陰虛火旺、熱毒內蘊人群時，有可能誘發免疫特異質肝損傷。在規範化炮製基礎上，合理用藥是可以有效規避何首烏肝損傷風險。
體質譜與疾病譜變化的同時，人們的用藥目的也在悄然改變，開始從「中病即止」的治療性用藥向「慢病調治」的保健性用藥轉變。當今人們防病保健意識普遍增強，越來越多的人不僅是在生病時藉助中醫藥進行治療，在平時的養生防病中也非常青睞用中醫的方法、藥物。在這個過程中，很多人往往在缺少中醫醫生專業辨證論治的情況下，盲目地將中醫養生防病藥物用於自身保健，造成藥不對證、超劑量、超療程等不合理用藥情況增多，中藥安全性風險亦隨之增加。建議遵從專業醫生建議，不要盲目保健用藥，更不要過度治療。
2.3新時代人們健康美好生活需求不斷增加，呼喚更加安全高效的優質中藥
改革開放以來，我國醫藥衛生事業取得了巨大發展和進步，我國也已經邁過了缺醫少藥的年代。1985年《新藥審批辦法》頒布以來，一大批新藥相繼上市(其中中藥批准文號約40000個)，不僅有效地滿足了人們的醫療保健需求，同時壯大了我國民族醫藥產業，從醫藥產值來看，目前已形成中藥、化學藥、生物製劑三足鼎立的態勢。
當今我國已進入中國特色社會主義新時代，人們日益增長的健康美好生活需求呼喚品質更高、安全性更好的醫藥產品，藥品食品安全監管已進入「四個最嚴」(最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責)時代，中藥產品的安全性和有效性應該有更高的標準和要求，否則會面臨被市場淘汰的風險。因此，一些質量安全性難以保證或獲益風險平衡欠佳的中藥相繼被限制使用，甚至被淘汰出市場。如誕生在抗日戰爭時期的我國「功勳」注射劑———柴胡注射液，因不良反應報導較多，相對於現有的可替代藥品來說，對兒童的獲益風險不夠好，最近被國家藥監局發文通報，4歲以下兒童禁用。再如歷史上曾被認為補益藥中的上品———紫河車，因為存在病原微生物污染等安全性風險，現在也被「請出」國家藥典。
優質中藥是臨床用藥安全的重要保證，但缺少關聯臨床安全性和有效性的中藥質量評控方法和標準一直是中藥標準化的最大痛點。可喜的是，中華中醫藥學會組織全國相關領域知名專家和企業代表，以優質性導向，以生物評價與整合控制為核心手段，2017年制定並頒布了《中藥品質評價方法指南》，從安全性、有效性和一致性角度為中藥優質性評價提供了方法學指引，亦將為促進中藥安全合理用藥與優質優價提供技術上支持。
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中藥新安全觀的提出及基本內涵
應該說，我國歷代醫家非常重視中藥毒性與安全用藥問題，並積累總結了豐富而寶貴的中藥毒性理論與安全用藥經驗，如「大毒、有毒、小毒、無毒」、「有故無殞」、「十八反」、「十九畏」、辨證減毒、配伍減毒、炮製減毒等，但是針對中藥安全性領域出現的新情況新問題，中醫藥人依據傳統中醫藥理論和經驗難以作出科學的回答並制定出有針對性的解決方案，特別是面對國際輿論和社會公眾對中藥安全性的質疑和否定時，往往顯得措手無策、被動至極。
常言道，「形而上者謂之道，形而下者謂之器」。筆者認為，破解中藥安全用藥與風險防控難題，既需要先進的技術方法和儀器設備，更需要在中藥安全性認知理論和評價策略方面有所突破。為此，筆者在多年研究與思考的基礎上，結合國際上藥物毒性認知理論與風險管理理念的創新發展，首次提出了中藥新安全觀，旨在為科學認識中藥安全性新形勢新問題，破解中藥安全性新老難題，促進中醫藥事業和產業健康發展提供了新思想、新策略、新方法，同時希冀為國際草藥和膳食補充劑安全使用與風險防控貢獻中國智慧和力量。
中藥新安全觀的主要內涵可概括為:一個創新認識、兩類評價模式、三因致毒理論、四象風險決策、五級安全證據體。結合國內外研究現狀和進展，以及筆者團隊的研究工作和體會，下面對中藥新安全觀的主要涵義進行必要的闡釋。
3.1一個創新認識
傳統「有毒」中藥的毒性主要是指藥物本身的固有型毒性或直接毒性。如大毒、有毒、小毒、無毒等毒性等級分類主要是基於對速發的、直接的或固有的藥物毒性認知而建立的。由於受當時科技水平的限制，古代醫家對具有遲發性、隱匿性、偶發性、特異性、間接性等特點的中藥毒性，認知能力與防控對策相對缺乏。例如，何首烏僅對極少數易感個體引起肝損傷，潛伏期數天至數個月不等;關木通含馬兜鈴酸類物質(aristolochic acids)致腎相關癌症通常發生在服藥10年甚至30年後，這些毒性類型在古代是很難被發現和認識到的。
隨著現代科學技術的發展，近年來藥物毒性認知模式發生了重要變化，越來越認識到在評價藥物安全性時，除藥物本身外，機體、環境等其他因素在部分藥物毒副反應發生過程中發揮了更為關鍵甚至決定性的作用。以肝毒性為例，根據臨床表型和主要成因，國際上將藥物毒性分為三大類型(即3種分型):固有型毒性(intrinsic toxicity)、特異質型毒性(idiosyncratic toxicity)和間接型毒性(indirect toxicity)，見圖1。
特別需要注意的是中藥不同於化學藥和生物藥，具有多成分、多靶點、多功效等特點，不同毒性成分可能具有不同毒性類型。因此中藥除存在固有型毒性、特異質毒性和間接型毒性外，還存在多種類型毒性同時具備的混合型毒性(mixed type toxicity)。為此本文首次提出中藥毒性可分為4種類型，即為固有型、特異質型、間接型和混合型。
3.1.1固有型毒性
藥物固有型毒性是指由藥物固有毒性物質成分造成的直接損傷，具有劑量依賴、可預測等特點，在正常動物上可以複製其毒性反應。固有毒性中藥可劑量依賴的引起毒副反應，傳統「有毒」中藥往往屬於此類型，常表現為急性、亞急性毒副反應，古人在臨床上較易發現和總結，目前的傳統毒性理論主要是針對固有毒性總結提煉的，如附子、砒霜、雄黃、雷公藤等中藥具有固有毒性。對於中藥固有毒性問題，嚴格控制劑量、減少暴露、規範炮製、辨證用藥等是其最重要和最有效的減毒方式，正所謂「明槍易躲」。
3.1.2特異質型毒性
藥物特異質型毒性是指藥物本身無明顯的直接毒性，其發生主要與患者的免疫、代謝以及體質等相關的遺傳因素相關，僅在極少數易感個體中引起損傷作用，具有劑量依賴關係不明確、個體差異極大、難以預測等特點，在正常動物模型上難以複製其毒性效應。由於特異質毒性是一種高度個體化差異的特殊毒性類型，發生率較低、潛伏期跨度大，在古代以醫生個人經驗總結為基礎的醫學發展階段，很難被認識到。特異質毒性在中藥傳統毒性理論認知中幾乎是一個空白，缺少針對性的減毒理論和方法。筆者團隊在國內外率先開展了中藥特異質肝毒性研究，揭示了何首烏致肝損傷的免疫特異質屬性，並發現何首烏致特異質肝損傷易感基因HLA-B*35:01，也是國際上首次發現中草藥肝損傷易感基因，從而在國際上開啟了傳統藥物特異質毒性研究新領域。
3.1.3間接型毒性
關於藥物間接型毒性，此前國際上將此類毒性往往劃歸為特異質毒性範疇。但隨著研究的深入，逐漸意識到除了與機體遺傳背景相關的特異質毒性外，還有一類毒副反應主要是生物活性物質(藥效成分或其代謝產物等)通過藥理活性作用引起的，並與第三因素(如基礎疾病、病證狀態、環境因素、服用另外藥物或是酒精、食物等)密切相關，部分有劑量依賴關係，在正常動物模型上通常不可複製，這一類被重新定義為藥物間接型毒性，如服用甲硝唑、頭孢類等抗生素後飲酒，易出現雙硫侖樣反應。在中醫藥界，常有「人參殺人無過」之說，實際提示了人參可能會產生間接型毒性;再如「虛不受補」，也提示機體在非常虛弱狀態下不宜服用補益藥，這時候補益藥可能會造成間接型毒副反應;中藥「十八反」「十九畏」中的部分配伍禁忌產生毒性或增加毒性屬於間接型毒性範疇。目前，針對中藥間接毒性的研究較少，隨著中藥毒性認識和研究的不斷深化，未來對中藥間接毒性認知也將會不斷取得突破。
3.1.4混合型毒性
中藥特別是中藥複方以及個別西藥複方、中西藥複方可能會具有混合型毒性(mixed type toxicity)。混合型毒性是指同時含有2種或2種以上不同類型的毒性。如壯骨關節丸、仙靈骨葆膠囊等中成藥，監測報導有肝損傷，臨床罕見，其所致肝損傷屬於免疫特異質型，其方中的補骨脂具有一定的直接毒性，所含異補骨脂素、補骨脂酚等成分具有一定的直接肝毒性;淫羊藿以間接毒性為主，所含淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ等成分具有能促進機體免疫反應，加劇肝臟免疫炎症損傷。通過識別免疫易感人群，精準辨證(病)，壯骨關節丸、仙靈骨葆膠囊等中成藥的肝損傷風險可防可控。
還需要指出的是上述的藥物毒性分類也非絕對的，有時一種藥物可能同時具有多種毒性屬性，如百藥之長「酒」:酒精本身具有固有型肝毒性，過量飲用會發生醉酒傷肝;對於乙醛脫氫酶和乙醇脫氫酶缺乏的人群來說，酒精就是具有特異質肝毒性;空腹或飢餓狀態下飲酒比平時飲酒更容易發生醉酒傷肝，從某種程度上講屬於間接型肝損傷。
3.2兩類評價模式
現行的中藥毒性評價模式和方法主要基於固有毒性認知而建立，且主要採用正常動物模型進行常規毒理學評價(包括急性毒性、亞急性、長期毒性試驗等)，常規毒理學試驗在發現、識別和評價藥物固有型毒性方面具有很好的適用性。但是，中藥特異質毒性和間接毒性由於受機體特異性體質、遺傳背景、基礎疾病、病證狀態以及聯合用藥或配伍用藥等因素的影響較大，常規毒理學試驗難以客觀真實的反映藥物臨床安全性，評價結果難以指導其臨床安全精準用藥。
值得關注和欣慰的是，傳統中醫用藥十分重視個體差異、病證狀態對藥物療效和安全性的影響，早在《黃帝內經·素問》就提出了「有故無殞，亦無殞也」的辨證(病)用藥控毒思想。為此，筆者團隊傳承創新中醫藥「有故無殞」思想，率先提出並建立了關聯臨床病證的中藥安全性評價模式和方法———病證毒理學(disease-syndrome-based toxicology，DSBT)，即基於臨床真實世界，或者採用病證結合的動物模型，研究機體在正常狀態和不同病證狀態下對藥物毒效作用的應答差異和規律，從而可以更全面、更真實地考察藥物的安全性，並指導制定有針對性的安全風險防控策略。以臨床病例為載體，可稱之為臨床病證毒理學;以動物或離體生物材料為載體，可稱之為實驗病證毒理學。利用病證毒理學理論和評價方法，可以很好地闡明含固有型毒性藥物在不同病(證)狀態下的量-時-毒-效關係，從而制定針對不同病證的藥物安全治療窗;利用病證毒理學理論和評價方法，有助於發現藥物特異質毒性的易感人群，或找到可產生間接毒性的相關病證或聯用/配伍藥物，見圖2。
通過病證毒理學研究，筆者課題組證實了大黃臨床合理應用，「有故無殞」可減毒，從而科學澄清了大黃「在國內廣泛用於慢性肝炎和慢性腎功能不全等，在歐美屢有肝毒性、腎毒性等安全性問題報導」之悖論。大黃「有故無殞」研究成果於2011年發表後，國家自然科學基金委員會(NSFC)網站「基金要聞」欄目給予了專題報導，這也是NSFC首次報導中醫藥研究成果。
通過病證毒理學研究，證實何首烏不合理應用，「無故有殞」可致毒。發現並證實何首烏肝損傷為特異質型，主要與陰虛火旺等機體因素有關，解開了何首烏「千年補益藥，今朝肝毒性」之謎。此外，利用病證毒理學模型還系統闡釋了仙靈骨葆膠囊、壯骨關節丸、淫羊藿、補骨脂以及白鮮皮等系列中藥及相關藥味誘發免疫特異質肝損傷的客觀性及成因機制，為臨床精準用藥提供了科學證據。
3.3三因致毒理論
近年來研究揭示，何首烏特異質肝損傷是由機體免疫應激狀態、免疫促進物質(反式-二苯乙烯苷)和潛在肝損傷物質(順式-二苯乙烯苷、大黃素葡萄糖苷等)三者協同所致。在此基礎上，首次提出了中藥免疫特異質肝損傷「三因致毒」機制假說(亦稱「柴-油-火星子」假說):當機體免疫處於過度活化狀態時(柴)，中藥免疫促進物質(油)能進一步加劇機體免疫反應，使肝臟對肝損傷易感物質(火星子)的敏感性增加，導致肝實質細胞損傷和炎症因子過表達，從而誘發免疫特異質型肝損傷。「三因致毒」機制假說在含何首烏、夜交藤、補骨脂、淫羊藿、山豆根、苦參、白鮮皮等系列相關製劑的肝損傷成因機制研究得到驗證。
「三因致毒」機制假說緊密結合中藥臨床肝損傷的發生特點和風險因素，充分考量了機體因素、藥物因素以及用藥環境對中藥肝損傷易感性的影響，改變了長期以來中草藥安全性研究「唯藥物成分論毒性」的傳統模式，為特異質毒性和間接毒性的評價和機制研究提供新的策略和方法。在此基礎上，以「系統辨靶論治」理論方法為指導，從易感人群識別、個性化精準用藥和中藥質量控制3個方面，建立了中藥藥源性損害風險「人-藥-用」系統防控策略和相關措施，見圖3。
依託系統防控策略和技術體系，多次協助國家主管部門，科學化解了系列中藥安全性問題/事件，技術輻射我國約1/4中成藥和保健食品，有效破解了系列中草藥致肝腎損害難題，釋除了國際上對中藥安全性的質疑和擔憂。
3.4四象限風險決策
特別值得注意的是，藥物的毒副作用大小不等同於藥物的安全性。藥物的毒副作用是藥物本身的一種自然屬性，而藥物的安全性是人為的認知和判斷，藥物安全性是相對的。在衡量和評估藥物的安全性時，至少應考量:一是藥物本身的毒副作用大小;二是毒性損害發生的機率;三是損害風險是否可預測和可防控;四是藥物使用的風險獲益比。
一般情況下，化學藥本身的毒副作用較大，發生損害的機率也相對高，但風險基本可預測、可防控;而中藥則相反，本身毒副較小，發生風險的機率也較小，但風險往往難以預測、難以防控。如腫瘤化療藥物，往往其毒副作用很大，損害發生常見，但是損害風險可預測和可防控，且風險獲益比較好，所以說化療藥的安全性一般是可控的，甚至是良好的。絕大多數中成藥及保健品本身的毒副作用不大，損害發生為罕見甚至極罕見，但不良反應絕大多數屬於「尚不明確」，且難以預測和防控，個別產品風險獲益比也不明確或不夠好。常言道，「安全風險不怕一萬，只怕萬一」。所以說，中藥本身的毒副作用並不很嚴重，但其安全風險防控難度不能小視。
如何開展藥品安全風險獲益比分析，這對藥品安全科學監管是一大難題。對於中藥產品來說，由於其成分複雜，功效多樣，同時含量低、起效慢，客觀可檢識的指標有限，因此其風險獲益比分析更加棘手。本文首次提出四象限法原則進行評估分析。在第一象限，藥品產品的安全性和有效性均好，可視為風險獲益比最優，可作為重點推薦使用;在第二象限里，藥品的有效性好，但安全性不好，可視為風險獲益比較好，對於目前尚無可替代的藥物治療的重大疑難疾病和罕見疾病等，可以考慮重點推薦使用，同時建議需要加強安全用藥監測。在第三象限里，藥品的安全性好，但有效性欠佳可視為風險獲益比一般，對於沒有可替代的藥物治療的疾病以及特殊人群如孕婦、兒童、老人等，還是可以考慮推薦使用;在第四象限里，藥品的安全性和有效性均欠佳，可視為風險獲益不好，建議不推薦，甚至建議撤銷或退市，見圖4。
3.5五級證據體
藥物安全性評價方法的證據力依次為(從小到大):一級為體外試驗，二級為動物試驗，三級為個案報導，四級為ＲCT(隨機對照試驗)，五級為ＲWS(真實世界研究)。
臨床醫療實踐是發現和證實藥物毒性最可靠的途徑之一，即使是臨床個案報導都是值得高度關注的。特別值得說明的是，隨機對照試驗(ＲCT)在藥物有效性試驗研究中具有較明顯的優勢，但在藥物安全風險發現和獲取方面，臨床真實世界研究(ＲWS)更具有優勢。這是因為ＲCT受制於入組標準、樣本量、觀察時間及倫理學等因素，難以全面評估藥物安全性問題。相比之下，ＲWS可全面反映真實用藥場景，更適合於藥物不良反應監測與臨床安全性評價。
有人將ＲWS與ＲCT的關係可描述為ＲCT是在理想狀態下釣魚，比如一個魚塘或者一個網箱，此為高度控制的人工環境;而ＲWS是在真實的江河湖泊中釣魚，是無人工干預的自然環境。顯然，ＲWS不僅適用於發現具有多發性、速髮型等特點的藥物毒性損害風險，而且適用於發現具有偶發性、隱匿性、遲發性等特點的藥物毒性損害風險;不僅適用於發現藥物固有型/直接毒性風險，也適用於發現藥物特異質/間接毒性風險。
結合上述五級安全性證據體，課題組以藥源性肝損傷為代表，創新性建立中藥藥源性損害因果關係評價策略和方法———「整合證據鏈」，實現了藥源性疾病診斷從主觀經驗排除向完整證據鏈確認的重大轉變，大大降低了藥源性肝損傷特別是中草藥肝損傷的誤診率。
以iEC法為核心，主持制定中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》，美國肝病研究學會前主席NEIL Kaplowitz教授發表專題評述文章，認為該指南為草藥和膳食補充劑(HDS)相關肝損傷診斷提供了具有創新性和邏輯性的方案。受邀領銜制定國家藥監局《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》，張伯禮院士、陳香美院士為共同組長的審議專家組認為該指導原則對加強和規範中藥安全性監管具有里程碑意義。應國際醫學科學組織理事會(CIOMS)邀請，領銜團隊參與國際DILI指南制定，並負責HDS專章，為解決HDS所致肝損傷診斷與防控難題貢獻了「中國方案」，也為我國贏得了HDS安全性標準制定的國際話語權。
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以藥源性肝損傷為代表的中藥安全風險評控技術體系的構建
藥源性肝損傷亦稱藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)，是指由藥物本身及/或其代謝產物等所導致的肝臟損傷，為臨床常見的藥物不良反應之一，嚴重者可致急性肝衰竭甚至死亡。藥源性肝損傷已成為藥物研發包括中藥研發失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫藥界、製藥業、管理部門及公眾的高度重視。
近年來，筆者團隊以中草藥相關肝損傷為代表，圍繞目標中藥「是否有肝損傷」「為何有肝損傷」「如何防肝損傷」等三大關鍵科學問題，創新性地建立中藥藥源性損害「因果關係評價-成因機制解析-三維系統防控」一體化技術體系，見圖5，示範用於何首烏、補骨脂、淫羊藿、大黃、山豆根、苦參、白鮮皮等系列中藥肝腎損害風險評控，技術輻射我國約20%的已上市中藥產品，有效破解了國際廣泛關注的系列傳統「無毒」中藥致肝損傷難題，推動中藥安全風險管理從被動應對向主動防控轉變，為保障公眾安全用藥、促進中醫藥事業和產業健康發展及國際化提供「科學護航」，從根本上改變了中藥安全性問題長期制約中醫藥事業產業健康發展的局面。
結合國內外研究進展，筆者團隊領銜制定的中華中醫藥學會《何首烏安全用藥指南》，相關建議被國家相關監管部門採納，使600餘種含何首烏的相關中藥產品免遭錯誤「封殺」，何首烏肝損傷不良反應上報數較峰值下降了75%以上(截至2019年)，而與此同時何首烏及相關產品的產銷量未受影響。何首烏肝損傷問題的有效解決，被譽為中藥安全科學監管具有代表性的成功範例。
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結語與展望
當今，我國已進入社會主義新時代，人們日益增長的健康美好生活需求呼喚品質更高、安全性更好的醫藥產品，藥品食品安全監管已進入「四個最嚴」(最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責)時代，中藥產品的安全性和有效性應該有更高的標準和要求，否則會有被市場淘汰的風險。正因為如此，一些質量安全性難以保證或獲益風險平衡欠佳的中藥相繼被限制使用，甚至被淘汰出市場。因此，必須樹立與時俱進的中藥安全性觀，與時俱進地看待中藥安全性形勢和問題，與時俱進地加強中藥安全性研究與藥物警戒建設。
與此同時，隨著源於中醫藥的傳統醫藥被WHO正式納入《國際疾病分類碼》第11次修訂版(ICD-11)，以及中國加入ICH(人用藥物註冊技術要求國際協調會)，中藥安全性問題在國際上將受到更加廣泛的關注和重視。2019年10月，應國際醫學科學組織理事會(WHO-CIOMS)和國際藥理學會聯合會(IU-PHAＲM)的邀請，筆者作為唯一的外請專家參加了WHO-CIOMS和IU-PHAＲM的「傳統藥物加入ICD-11後安全風險管理閉門會議」。通過專題報告和深入交流，與會各國專家對中國在傳統藥物安全監管和科學研究給予高度評價，有效消弭了國際學術機構對中藥安全性的強烈擔憂和質疑，也改變了他們對中藥安全問題/事件「唯中藥論毒性」「中藥含毒性成分就是有毒中藥」的慣性思維。筆者相信，只要把中藥安全性評價與藥物警戒這一功課做足做好，獨特而優秀的中醫中藥將為解決中國醫療衛生難題作出更大的貢獻，同時也為解決未來人類醫療健康發展難題貢獻更多的智慧和力量。