BCMA是一種跨膜糖蛋白，它屬於腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族。這一蛋白的重要特點是它在所有多發性骨髓瘤（MM）細胞上高度表達，而不在其它正常組織中表達（除了漿細胞），已經成為了MM藥物發現和開發的熱門靶點。2023年ASCO年會上公布了多項靶向BAMA CAR-T細胞療法在復發難治MM（RRMM）患者中的應用和進展，醫脈通整理其中4篇重要研究，以饗讀者。
來那度胺難治性MM患者接受cilta-cel與標準治療（PVd或DPd）的比較
CARTITUDE-4是一項全球、3期、隨機對照研究，比較了靶向BCMA CAR-T細胞ciltacabtagene autoleucel（西達基奧侖賽，cilta-cel）與標準治療（SOC：泊馬度胺、硼替佐米和地塞米松[PVd]或達雷妥尤單抗、泊馬度胺和地塞米松[DPd]）用於來那度胺（len）難治性MM患者（既往接受過1-3線治療）。主要終點是意向治療人群的無進展生存期（PFS）。
研究結果
419例患者（意向治療人群）被隨機分組（cilta-cel，n=208；SOC，n=211[PVd，n=28；DPd，n=183]）。cilta-cel組208例患者和SOC組208例患者為安全性評估人群。176例患者接受cilta-cel作為研究治療。
CAR-T中位劑量為0.71×106CAR+活T細胞/kg。截至2022年11月1日，中位隨訪16個月（範圍，0.1-27個月）。cilta-cel組和SOC組的12個月PFS率分別為76%和49%。與SOC相比，cilta-cel顯著改善了ORR、≥CR率和總體MRD陰性率。
cilta-cel和SOC組分別有97%和94%的患者出現3/4級AE，包括感染（27% vs 25%）和血細胞減少（94% vs 86%），分別有39例和47例患者死亡。在176例接受cilta-cel治療的患者中，76%發生了CRS（1% 3級；無4/5級），5%發生了ICANS（均為1/2級）。
研究結論
在既往接受過1-3線治療的len難治性MM患者中，與SOC相比，單次cilta-cel輸注顯著改善了PFS，且在所有亞組中均觀察到PFS獲益。高CR率和MRD陰性率表明cilta-cel有潛力成為治療首次復發後MM患者的關鍵療法。
接受靶向BCMA CAR-T LCAR-B38M治療的RRMM患者的長期緩解和生存：≥5年隨訪結果
LEGEND-2研究是上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院糜堅青教授團隊在中國進行的LCAR-B38M（西達基奧侖賽，cilta-cel）首次人體I期研究，在74例RRMM患者中顯示出令人鼓舞的療效和可控的安全性。LEGEND-2研究中≥5年的隨訪數據公布。
研究結果
截至2022年11月30日，中位隨訪65.4個月（範圍，0.4-78.8）。74例患者接受了LCAR-B38M治療，中位年齡為54.5歲，中位既往治療線數為3（範圍，1-9）；44.6%為ISS I期，28.4%為ISS III期；29.7%出現髓外病變（EMD）；35.7%細胞遺傳學高危。未報導新的CAR-T細胞治療相關毒性。
患者的ORR（87.8%）、CR率（73.0%）、MRD陰性CR率（67.6%）、中位DOR（23個月）、中位PFS（18個月）數據已經成熟，並與先前報導的數據相同，之前研究中患者未達到中位OS。在65.4個月的隨訪中，中位OS為55.8個月，33例（44.6%）患者存活，13例（17.6%）患者無病生存。
研究結論
在65.4個月的隨訪中，16%的患者無病生存≥5年；中位OS為55.8個月並且有45%的患者存活，表明即使對於存在疾病進展的患者，也會有長期OS獲益。在更長的隨訪中沒有出現新的安全信號，表明LCAR-B38M具有良好的長期安全性。LCAR-B38M治療後，既往接受過較少治療或體能狀態良好的患者可能會有更大治癒潛力。
全人源靶向BCMA CAR-T CT103A治療RRMM患者：1b/2期研究（FUMANBA-1）的最新結果
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院李春蕊教授團隊在中國14家中心開展了1b/2期FUMANBA-1研究，納入了既往接受過≥3線治療（包含至少1種蛋白酶體抑制劑和1種免疫調節劑）且最後一線治療無效的RRMM患者，還納入了既往BCMA CAR-T細胞治療後疾病進展的患者。所有患者均接受1.0×106CAR-T細胞/kg的CT103A單次輸注。目的是評價CT103A的療效、安全性和PK/PD。最新療效和安全性數據公布於今年ASCO大會上。
研究結果
截至2022年9月9日，103例RRMM患者（53.4%為男性；中位年齡58.0歲[範圍，39-70歲]）接受CT103A治療（1b期17例，2期86例），中位隨訪13.8個月（範圍，0.4-27.2個月），患者既往接受過中位4線（範圍，3-23）治療。
101例患者可評估療效。至首次緩解的中位時間為16天（範圍，11-179）。ORR為96%，其中74.3%≥CR。中位DOR和中位PFS仍未達到。12個月PFS率為78.8%（95% CI: 68.6-85.97）。對於既往未接受過BCMA CAR-T治療的患者（n=89），ORR為98.9%，其中78.7%≥CR；這部分患者中接受CT103A治療超過6個月的患者（n=81）ORR為98.8%，其中80.2%≥CR。對於既往接受過BCMA CAR-T細胞治療的患者，在獲得sCR的患者中，4/5（80%）的患者在輸注後18個月仍維持sCR。在101例患者中，95%達到MRD陰性，至MRD陰性的中位時間為14天（範圍，13-185），所有CR/sCR患者均為MRD陰性。82.4%（95%CI 70.90-89.72%）的患者MRD持續陰性超過12個月。
自第64屆ASH會議發表該報告結果以來，未再發生CRS和ICANS事件。最常見的≥3級治療相關不良事件（TRAE）仍為血液學事件。
CT103A擴增中位峰值為87570.6拷貝/μg gDNA，中位時間為12d。輸注後12個月和24個月時，分別有50.0%（28/56）和40.0%（4/10）的患者CT103A仍高於合格下限（100拷貝/μg gDNA）。
研究結論
在長達13.8個月的中位隨訪中，CT103A在既往接受過多線治療的MM患者中達到了深度和持久緩解。此外，既往接受過BCMA CAR-T細胞治療並達到sCR的患者持續sCR超過18個月。CT103A表現出良好的安全性，隨著隨訪時間的延長，未觀察到新的風險。
T-Charge製備的靶向BCMA CAR-T細胞PHE885用於治療RRMM患者的最新I期研究結果
T-charge是一種創新平台，可以將細胞製備時間縮短至2天內。今年ASCO大會上，研究者報告了T-Charge製備的全人源靶向BCMA CAR-T PHE885的I期研究的最新結果。主要目標是安全性，次要目標是臨床緩解和細胞動力學。
研究結果
截至2023年3月28日，50例患者接受了以下劑量的PHE885：2.5×106（n=4）、5×106（n=13）、10×106（n=20）、14.3×106（n=1）與20×106（n=12）的CAR-T細胞。入組患者的中位年齡為65歲（範圍，45-81），中位既往治療線數為4（範圍，2-10）。33%的患者有髓外病變。
96%的患者出現過任何級別的CRS，10%的患者出現3級CRS。至發生CRS的中位時間為8天（範圍，2-16)，中位持續時間為4天（範圍，1-19)。20%的患者發生ICANS；6%的患者出現3級ICANS。安全性特徵詳見下圖。
至首次緩解的中位時間為0.95個月，至最佳緩解的中位時間為2.76個月，療效和MRD陰性率見下圖。
研究結論
T-Charge在極短的時間內成功製備出PHE885（製備成功率100%）。PHE885在體內穩定地擴增，延長了保持T細胞幹細胞性的持久性。沒有發現預期之外的安全性事件。PHE885實現了高緩解率：在活性劑量水平下，患者ORR為100%，且伴有較高的MRD陰性率。
參考來源：
1.Binod Dhakal, Kwee Yong, Simon J. Harrison, et al. First phase 3 results from CARTITUDE-4: Cilta-cel versus standard of care (PVd or DPd) in lenalidomide-refractory multiple myeloma. The Annual Meeting of the ASCO. Abstract LBA106.
2.Jian-Qing Mi, Wan-Hong Zhao, Li-Juan Chen, et al. Long-term remission and survival in patients with relapsed or refractory multiple myeloma after treatment of LCAR-B38M CAR-T: At least 5-year follow-up in LEGEND-2. The Annual Meeting of the ASCO. Abstract 8010.
3.Chunrui Li, Di Wang, Yongping Song, et al. CT103A, a novel fully human BCMA-targeting CAR-T cells, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results of phase 1b/2 study （FUMANBA-1）. The Annual Meeting of the ASCO. Abstract 8025.
4.Adam Samuel Sperling, Benjamin Avi Derman, Sarah Nikiforow, et al. Updated phase I study results of PHE885, a T-Charge manufactured BCMA-directed CAR-T cell therapy, for patients (pts) with r/r multiple myeloma (RRMM). The Annual Meeting of the ASCO. Abstract 8004.
編輯：Quinta、Eve
排版：Quinta
執行：Cherry
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