將北周國內折騰的烏煙瘴氣之際，宇文贇又突然想起，自己還有一個敵人，南陳。於是，在579年九月，宇文贇任命鄖公徐州總管韋孝寬為主帥，以行軍總管杞公宇文亮、郕公梁士彥為副，率北周大軍，進攻南陳所屬的淮南地區。同時，為了麻痹南陳，北周大軍出發之際，宇文贇又派出使者，到南陳做友好訪問。
十一月，北周大軍到達南陳邊境，展開攻勢。韋孝寬命令宇文亮從安陸進攻黃城，命令梁士彥進攻廣陵，自己則率主力大軍圍攻壽陽。
南陳自從彭城之敗後，實力受損，一直沒能恢復到巔峰時期，因而，淮河防線上的兵力並不充足，加上被北周虛假的友好表現麻痹，反應明顯遲緩，直到北周大軍展開攻勢了，南陳一方才確定戰爭真的發生了，陳宣帝才慌忙從全國各地調動兵力，支援淮河防線。
陳頊任命開府儀同三司、南兗州刺史淳于量為上游水軍都督，中領軍樊毅為都督北討諸軍事，左衛將軍任忠為都督北討前軍事，前豐州刺史皋文奏率領三千士卒，增援陽平郡。
十一月十六日，任忠率領七千士卒出發，前往秦郡，十九日，仁威將軍魯廣達率軍進入淮河一帶，中領軍樊毅率領兩萬水軍從東關進入焦湖，武毅將軍蕭摩訶率軍奔赴歷陽。
可是，在南陳援軍剛剛出發的時候，北周大軍已經取得輝煌戰果。十一月二十一日，僅僅用了十天時間，韋孝寬率部攻克壽陽。這座南陳趁著北齊亡國之君在位，國家紛亂之際，發動北伐，耗時數月終於攻克的雄關，就這麼又輕鬆的落入了北周掌控之中。
同時，宇文亮攻克黃城，梁士彥攻克廣陵，隨後又攻占霍州。
南陳宣帝見形勢越發對自己不利，於是任命自己的次子，始興王陳叔陵為大都督，統一指揮各路軍隊，抵敵北周。
北周雖然不幸遇到了亡國之君宇文贇，將朝堂禍害的烏煙瘴氣，但軍隊戰鬥力還沒有完全喪失，至少比起南陳來，還是占據絕對上風，因而，很快又攻占了譙郡和北徐州。至此，長江以北之地，全部被北周占據。南陳573年發動北伐，歷時十個月取得的輝煌戰果，就這樣被北周軍僅僅用了一個月時間，就全部收入囊中。南陳再次失去淮河防線，北周大軍兵鋒推進至長江北岸。
南陳宣帝急忙再次調動兵馬，布置長江防線。他派平北將軍沈恪、電威將軍裴子烈率軍鎮守南徐州，派開遠將軍徐道奴率軍鎮守柵口，派前信州刺史楊寶安率軍鎮守白下，又任命中領軍樊毅都督荊州、郢州、巴州、武州四州水陸諸軍事。
可直到此時，南陳依然在鬧內鬥。貞毅將軍周法尚和南陳宣帝的四兒子，長沙王陳叔堅素來不和，於是，趁著兩國交戰的混亂時刻，陳叔堅跑到父親面前誣告周法尚準備謀反。陳頊信以為真，立刻命人逮捕了周法尚的哥哥，定州刺史周法僧，並派兵討伐周法尚。
本來沒有反叛之心的周法尚，走投無路之下，索性叛投了北周。
南陳宣帝派將軍樊猛率軍渡過長江，追擊周法尚所部。周法尚派遣部將韓朗向樊猛詐降，引誘樊猛率軍向周法尚所部發動猛攻。周法尚則詐敗逃走，將樊猛所部誘入自己的埋伏圈，突然發動攻擊。樊猛所部八千餘名將士幾乎全軍覆沒，樊猛隻身逃走。
南陳形勢更加混亂。
然而，就在北周軍南征節節取勝，兵鋒遙指建康城時，北周天元皇帝宇文贇，卻將黑手伸向了前線將士的家眷。
這次南征的副帥之一，行軍總管杞公宇文亮，屬於血脈稍遠的宇文氏皇族之人，算起來和宇文贇是堂兄弟。宇文亮的兒子，西陽公宇文溫，娶妻尉遲熾繁。尉遲熾繁是蜀公尉遲迥的孫女，長得非常漂亮。一次，按照禮制規定，尉遲熾繁入宮朝拜皇帝。宇文贇見尉遲熾繁美貌異常，於是將她灌醉後姦污，並準備將之納入自己的後宮。
宇文亮得知消息，驚恐不安。宇文亮倒不是替兒子心疼失去了一個漂亮的妻子，家族的臉面也沒那麼重要。但是宇文亮明白，要命的是，畢竟尉遲熾繁是自己兒子宇文溫明媒正娶的妻子，天元帝要想將之納入後宮，必然會先除掉自己的兒子，甚至是自己的整個家族。於是，宇文亮開始密謀發動兵變。
這個時間，是580年三月。此時的北周大軍，已經完成最初的戰略目標，開始班師回朝。畢竟南陳實力雖然不如北周，但也不是一戰就能滅國的。宇文邕能一戰滅亡北齊，有很大運氣成分，南陳宣帝只是才能平庸，最起碼不是北齊後主高緯那樣的亡國之君。
北周大軍到達豫州的時候，宇文亮和麾下長史杜士峻商議，準備率軍偷襲主帥韋孝寬的大營，殺掉韋孝寬，將整支南征大軍收入自己手中，然後廢黜宇文贇，另立新帝。
可惜，又是事機不密，被麾下官員茹寬得知消息，告發給韋孝寬。韋孝寬暗中安排好兵馬。當夜，宇文亮率數百騎兵偷襲，被早有準備的韋孝寬擊敗，之後，宇文亮被斬殺。
接下來，宇文亮的兒子宇文溫，也就是尉遲熾繁的丈夫，也受到牽連被誅殺。之後，尉遲熾繁被宇文贇順理成章的納入後宮，封為長貴妃。
事關生死存亡的兩國戰爭，最終卻變成這種比誰更爛的境況，也是讓人真的無語了。