目前我國已獲批上市了多款新冠小分子抗病毒藥物，本文梳理了這些藥物的作用機制和臨床數據，為積極治療新冠感染、助力我國疫情防控提供更多參考。
抗新型冠狀病毒感染藥物的作用機制和特點
新型冠狀病毒是一種，它通過與宿主細胞膜血管緊張素轉換酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受體結合，內吞入宿主細胞，隨後利用宿主細胞內物質進行自我複製，並釋放到胞外入侵新的細胞。
當前全球抗新冠病毒感染藥物的研發靶點主要針對新冠病毒感染宿主過程，包括結合、進入、翻譯/複製、組裝等階段，具體可以分為兩類：病毒結合和進入階段靶向刺突糖蛋白（簡稱：S蛋白）的中和抗體和病毒翻譯/複製階段的小分子藥物。
因為新冠病毒的變異性很強，針對病毒結合和進入階段研發的靶向S蛋白的中和抗體很難跟上病毒的變異速度，因此，藥物研發靶點主要集中在病毒複製階段過程中的兩個關鍵酶——冠狀病毒3-糜蛋白酶樣蛋白酶（3CLpro）和RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），這兩種酶都具有高度的保守性且可避免抗病毒藥物作用時干擾宿主細胞的正常生理反應，因而成為極具吸引力的藥物作用靶點1。
圖1 新冠病毒感染宿主的生命周期
3CLpro是病毒啟動複製的關鍵酶，負責將多蛋白從病毒RNA編譯為功能蛋白或效應蛋白，以便在宿主細胞內複製和包裝病毒，抑制3CLpro的活性可阻止病毒的複製1。
目前在我國上市的三種3CLpro抑制劑奈瑪特韋/利托那韋組合（Paxlovid）、先諾特韋/利托那韋組合（商品名：先諾欣）和來瑞特韋片（樂睿靈）2-4，其中前兩個藥物是組合包裝藥物，組合中的成分奈瑪特韋和先諾特韋是3CLpro的擬肽類抑制劑，兩者都容易被CYP3A4快速代謝降解，導致體內快速失去藥效活性。臨床前體內藥物代謝動力學試驗結果表明，奈瑪特韋 (PF07321332)單藥用於猴子模型，由於肝藥酶CYP的首過代謝作用呈現出較差的口服生物利用度(F)5，因此需要組合另一個CYP3A抑制劑利托那韋來抑制CYP3A4活性，延緩奈瑪特韋代謝以提升其血藥濃度和作用時間。同時奈瑪特韋和先諾特韋也都是CYP3A4抑制劑，會影響其它通過CYP3A4代謝的藥物發揮作用。與利托那韋組合的這種用藥方式增加了兩種藥物臨床應用的局限性——如果患者在服用其它經CYP3A4代謝的藥物，需特別注意藥物相互作用的風險，比如新冠治療時經常會用到的多種抗感染藥物，老年基礎疾病人群常用到的抗心律失常、抗血脂藥物及多種抗癌藥、抗精神疾病藥、鎮靜催眠藥等藥物。因此，3CLpro抑制劑在特殊人群、多種基礎疾病人群合併用藥時具較大局限性2,3，來瑞特韋片同樣也存在上述局限性4。
RdRp是病毒複製過程中的另外一個關鍵酶，作為病毒轉錄複製的核心組件，RdRp是在病毒的進化中變化最為緩慢的酶，因此結構中的催化殘基以及其他具有重要功能的殘基在進化時都會相對保守，針對此靶標研發的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響，被認為是抗新冠病毒最有希望的靶點之一6。目前已成功研發上市的RdRp抑制劑包括瑞德西韋（Remdesivir,RDV）、莫諾拉韋（Molnupiravir）、阿茲夫定和氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名民得維®，簡稱「VV116」）。
值得注意的是，目前我國已上市的RdRp藥物作用機制分為兩類，第一種抗病毒機制為誘導突變，通過參與病毒RNA複製過程並誘導RNA複製突變體的產生，最終導致病毒複製終止；另一種抗病毒機制為插入終止，通過插入RNA合成鏈引起病毒RNA合成終止。
莫諾拉韋在體內經磷酸化後形成具有藥理活性的核糖核苷三磷酸酯（NHC-TP），NHC-TP 通過病毒 RNA 聚合酶摻入新冠病毒 RNA，導致病毒基因組中錯誤累積，從而抑制病毒複製7。但是近期發布於英國權威醫學雜誌《自然》（Nature）的一項對1300多萬個新冠病毒序列進行調查的研究發現，莫諾拉韋治療或能促進一些新冠病毒株系攜帶有更多的基因突變，且有可能在人群中傳播8。而且莫諾拉韋的初始代謝物β-D-N4-羥基胞苷（NHC）在動物細胞培養實驗中也顯示出誘導宿主DNA突變活性，這與病毒RNA和宿主DNA前體共享同一個中間體——核糖核苷二磷酸有關9 。此外，莫諾拉韋的動物毒理研究結果證實了其存在生殖毒性7。這些結果表明，莫諾拉韋可能會對宿主造成一定風險，在抗病毒治療時，需要仔細評估這些風險。
不同於莫諾拉韋的作用機制，VV116的抗病毒作用機制為插入終止，VV116進入體內後被快速代謝成核苷形式116-N1，116-N1 進一步在細胞內形成具有抗病毒活性的核苷三磷酸活性形式，通過結合到催化亞基活性中心直接阻斷病毒RNA鏈的複製，發揮抗病毒作用10。
VV116是從瑞德西韋母體核苷結構優化而來，經過藥物化學結構的優化改造後，其抗病毒活性更強（Vero E6細胞VV116 EC50 ：0.30.35 µM VS瑞德西韋EC50 ：1.71 µM1.71 µM），並且改良為更方便的口服劑型11 。
此外，需要注意RdRp藥物阿茲夫定 Ames 試驗、體外中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗和小鼠體內骨髓細胞微核試驗結果均為陽性12。
表1 國內已上市的小分子抗新冠病毒藥物說明書中關於藥物相互作用、遺傳毒性描述匯總
我國已上市新冠小分子抗病毒藥物的療效數據
我國已上市的新冠小分子抗病毒藥物包括3個3CLpro抑制劑（Paxlovid、先諾特韋/利托那韋組合和來瑞特韋）和3個RdRp抑制劑（莫諾拉韋、阿茲夫定和VV116），對於這些抗新冠病毒藥物臨床療效的客觀評價，最高質量的數據自然是經過同行評議的III期臨床試驗結果。
表2 我國已獲批新冠抗病毒口服藥物的III期臨床數據
從以上研究中我們可以看到，VV116在循證證據方面表現優異，是目前我國唯一一個發布了陽性藥物「頭對頭」III期臨床數據的小分子抗病毒藥物。當時Paxlovid已被納入衛健委診療方案，成為具有高危因素人群標準抗病毒藥物，VV116研究團隊設計了多中心、隨機對照、非劣效的臨床試驗，旨在評估VV116與陽性藥物（Paxlovid）的直接對比療效。
與Paxlovid III期臨床研究以「轉重」的主要終點不同，VV116 III期臨床研究的主要終點設計與時俱進。Paxlovid III期臨床試驗主要在2020~2021期間開展，當時主要流行Delta毒株，而且大多數受試者未接種新冠疫苗。在VV116對比Paxlovid研究設計時，可能考慮到當時臨床試驗的背景已發生了變化，流行毒株主要為omicron BA.2，重症率較Delta下降且大部分入組人群完成了疫苗接種，因此以症狀恢復時間作為主要研究終點17。
VV116的III期臨床試驗結果表明VV116與Paxlovid隨機化至持續臨床恢復時間中位天數分別為4天和5天，風險比（HR）為1.17,（95% CI：1.02~1.36）VV116 組的隨機化至持續臨床恢復時間快於Paxlovid組。此外，VV116繼續快速啟動並推進對比安慰劑的III期註冊臨床研究，納入可伴或不伴進展為重症或死亡高危因素的患者群，進一步進行臨床驗證以滿足更廣泛新冠感染人群的治療需求，主要研究終點設計為症狀消失時間，符合疾病診療實際情況11 。
我國另外幾個藥物關鍵III期臨床研究雖然也是在奧密克戎毒株背景下開展的，且主要終點也是圍繞症狀恢復來設計的，但整體來說，還是有一些遺憾的地方。例如阿茲夫定的III期臨床研究入組病例比較少（314例）且沒有納入中國人群（在俄羅斯開展），研究結果也未正式見刊，因此其在中國人群中治療的有效性還需更多臨床探索。
綜上，在我國已上市的新冠抗病毒小分子藥物中，VV116從藥物作用機制到臨床療效優勢明顯，其背後凝聚著我國研究者在新冠藥物研發中的創新精神和不懈努力。目前該藥已納入國家臨時醫保目錄，可及性好，服藥方便且不受食物及其他伴隨藥物影響，是治療新冠病毒感染的優選藥物之一！
參考文獻
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