炎症參與了導致動脈粥樣硬化斑塊形成及其併發症的慢性過程，以及急性缺血性事件。因此，調節炎症被認為是一種很有前途的治療策略。由炎症細胞和血管細胞產生和識別的細胞因子的複雜網絡發揮關鍵作用，並協調動脈粥樣硬化血栓形成的進程。通過與膜受體結合，這些可溶性介質觸發特定的細胞內信號通路，最終導致轉錄因子的激活和細胞功能的深度調節。在心腦血管領域，刺激和抑制細胞因子為疾病的治療靶點。
細胞因子的來源和分類
幾乎每一種細胞類型都產生細胞因子，它是免疫反應的主要效應因子，然而，它們的作用取決於靶向細胞。細胞因子的活性取決於局部環境，不同的細胞因子具有相似特性或協同作用。在大多數情況下，促炎細胞因子和抗炎細胞因子都是同時釋放的，並同樣有助於有效的免疫反應。
由於不可能根據細胞因子的來源或作用來加以區分。一種常用的分類是基於它們的結構：白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子、干擾素和生長因子。有時，根據其來源進行分類可能是有用的，因此產生了脂肪因子、骨因子和肌因子。這裡主要討論IL和TNF。
白細胞介素
IL是由多種細胞產生並作用於多種細胞的一類細胞因子。目前至少發現了38個白細胞介素 ，分別命名為IL-1~IL-38，功能複雜，成網絡，複雜重疊。IL在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調節等一系列過程中均發揮重要作用，此外還參與機體的多種生理及病理反應。
免疫系統細胞的增殖、分化和功能受到一系列細胞因子的調節。根據細胞因子的結構同源性可將其分為幾個蛋白質家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、TNF家族和造血因子家族等。IL功能關係免疫反應的表達和調節，來源於淋巴細胞或巨噬細胞等的許多因子參與了這種調節。
腫瘤壞死因子
TNF是一種由巨噬細胞對細菌感染或其他免疫源反應自然產生的細胞因子，是由巨噬細胞分泌的一種小分子蛋白，是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子。TNF與干擾素協同作用可殺死腫瘤細胞。根據其來源和結構不同分為2種類型，即TNF-α和TNF-β。TNF-α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，脂多糖（LPS）是較強的刺激劑。TNF-β是一種淋巴因子，抗原和絲裂原均可刺激T淋巴細胞分泌TNF-β。
細胞因子在心腦血管病病理中的作用
炎症驅動缺血/再灌注損傷後急性心腦血管缺血事件。缺血期已出現細胞內水腫，而再灌注早期則表現為快速而強烈的細胞外水腫，隨後數小時內，水腫逐漸消退，包括中性粒細胞和巨噬細胞在內的炎症細胞侵襲腦組織，接著是強烈的炎症反應。對缺血性卒中後的大腦組織，細胞因子可調節細胞運動和激活、調節炎症反應，因此長期以來一直是心腦血管病的潛在治療靶點。
靶向TNF-α策略治療缺血性心腦血管病
當血管閉塞或灌注不足時，免疫反應從缺血實質附近開始，然後延伸到缺血區，最終擴散到全身，小膠質細胞被激活，促進TNF-α的釋放。研究表明，缺血損傷後1 d腦組織中TNF-α水平可能繼續升高，並與其嚴重程度相關。TNF-α是感染控制、自身免疫、過敏性疾病、抗腫瘤活性等免疫過程中的核心中介因子。TNF-α影響血管內皮的機制包括刺激組織因子和白細胞黏附分子的表達，激活基質金屬蛋白酶，通過黃嘌呤氧化酶產生氧化應激。研究表明，TNF-α可以破壞腦循環之間的保護屏障。TNF-α在缺血性卒中時腦缺血和缺血/再灌注損傷的病理生理學中發揮著關鍵作用。
在臨床前研究中，以TNF-α為靶點治療卒中的積極作用已被證實。有3種有效的方法可以干擾TNF-α的作用：阻斷受體、干擾TNF-α信號轉導和去除效應因子中TNF-α蛋白。目前TNF-α抑制劑主要用於治療自身免疫性疾病或炎症性疾病，包括enanercib、infliximab、adalimumab、pertuzumab、golimumab等。腦室注射腫瘤壞死因子受體-1（TNFR1）誘導劑受體或抗TNF-α抗體，以及全身注射腫瘤壞死因子轉化酶（TACE）抑制劑可減輕卒中患者缺血性腦損傷。Lin等發現R-7050（TNF-α拮抗劑Ⅲ）可逆轉神經元變化、TNF-α受體/核因子-κB（NF-κB）炎症信號傳導以及血腦屏障破壞，最終減少腦梗死面積。在老年動物中，使用阿達木單抗（TNF-α-抑制抗體）治療的小鼠減少了卒中後缺陷並提高了卒中後存活率。
靶向ILs策略治療缺血性心腦血管病
IL-1β在大腦中高度表達，調節神經和離子通道的表達和活性。缺血性卒中後，IL-1β水平的急劇升高主要是由於局部小膠質細胞的激活和入侵的巨噬細胞。同樣，在小鼠腦缺血再灌注損傷模型中，損傷細胞和血小板在缺血腦內釋放的IL-1α水平在7 d後升高，並促進中性粒細胞浸潤和血腦屏障損傷。調節IL-1信號的藥物在卒中實驗模型中顯示出治療潛力。中央和外周給予IL-1Ra均可改善tMCAO和pMCAO後的缺血性腦損傷。
在實驗模型中，急性缺血性卒中增加了循環中IL-6的水平，突出了這種分子作為治療靶點的潛力。在生理條件下，IL-6被認為是中樞神經系統中的一種神經營養因子。IL-6抑制劑tocilizumab的使用與微血管內皮功能的改善有關。越來越多的研究表明，IL-6在動脈粥樣硬化、心腦血管病中均有不同程度的升高，並在缺血、缺氧、氧化應激、炎症、血管閉塞等刺激下參與心腦血管病的發生發展。
炎症作為體內最重要的防禦機制之一，幫助機體對抗感染、損傷和組織破壞。然而，一旦炎症失控或長期存在，大量的炎症細胞會聚集在血管病變部位，釋放潛在的有毒物質，直接損傷腦組織，最終導致神經元水腫，甚至死亡。此外，炎症常伴有氧化應激，產生過多的活性氧（ROS）。較強的氧化活性也能破壞正常細胞結構，促進心腦血管病的進展。此外，急性期炎症可直接影響血栓形成。
巨噬細胞是一種免疫細胞，在免疫功能紊亂和過度炎症的情況下，巨噬細胞可穿透受損的血管內皮，促進斑塊形成和血管壁纖維化，導致血管管腔閉塞，加重缺血/再灌注損傷。炎症過程中釋放的細胞因子也能改變內皮細胞正常的抗凝和促纖溶特性，尤其是IL-6，它通過信號轉導加速纖維蛋白原的產生，從而促進血栓形成。
IL-6是一種上游細胞因子，反映炎症反應，也是預測心腦血管病風險的生物標誌物，其通過調節炎症反應參與心腦血管病的發病。IL-6通過與其特異性受體IL-6R結合併相互作用，激活信號轉導受體複合物糖蛋白130，在心腦血管系統中起級聯作用，從而參與心腦血管病。雖然部分機制尚不清楚，但可以預測IL-6在心腦血管病中的作用將為疾病的診斷、治療和預後評估提供新的理論依據。在心腦血管病治療中，IL-6阻斷策略可提供一種新的治療潛力。深入研究IL-6與心腦血管病的關係及其發病機制，對心腦血管病的防治具有重要意義。
IL-10在抗炎細胞因子中是比較典型的一種。IL-10在動脈粥樣硬化病變中表達，與低水平的誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和細胞死亡有關。IL-10可以抑制斑塊進展和破裂的不同過程，如NF-κB介導的基質金屬蛋白酶（MMPs）、組織因子和環氧合酶（COX）的表達。對於實驗性卒中，該細胞因子被證實的抗炎作用顯示出重要的神經保護作用。IL-10過表達的動物在pMCAO後短期梗死體積和凋亡減少，而外源性IL-10通過限制卒中後炎症表現出治療潛力。
IL-4主要由白細胞產生，具有抗炎和促炎雙重作用。在缺血性卒中動物模型中，tMCAO後外源性IL-4給予能改善卒中後運動和行為功能。
未來展望
細胞因子功能知識的進展和創新治療工具的開發將引領細胞因子調節在心腦血管疾病中的未來應用。應該重新定義心腦血管病變的概念：不再是局部疾病，而是全身炎症的局部慢性病灶。認識的轉變有助於思考和開發具有治療潛力的細胞因子調節劑。免疫調節療法的高潛力將對未來的心腦血管病變治療學產生深遠影響。
特邀專家
- 二級教授、一級主任醫師、博士生導師
- 中山大學附屬第三醫院神經病學學科帶頭人
- 中國卒中學會免疫分會主任委員
- 中國免疫學會神經免疫分會主任委員
- 《中國神經免疫學和神經病學雜誌》主編
- 廣東省卒中學會法定代表人、副會長
編輯 | 董曉慧
校對 | 譚靜妮