來源：藥智網公眾號
國內PD-1賽道扎堆，內卷嚴重，導致相關產品價格下滑、同質化競爭加劇、銷售遇冷。
近來，創新藥企信達生物、君實生物、康方生物、百濟神州等紛紛將目光投向海外，欲將出海。
圖片來源：攝圖網
第一站美國，由於人種差異，臨床試驗不被認可，慘敗收場。
如今航向調轉，欲劍指東南亞！
PD-1出海：
箭在弦上，不得不發
2021年，FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在《新英格蘭醫學》雜誌上發表了一篇關於PD-1/PD-L1賽道扎堆、內卷、me-too等現象文章。同時呼籲全球藥物協調發展，企業不要妄圖走捷徑來加速獲批。
PD-1賽道內卷程度如何？我們先來看一組臨床試驗數據。
截至2023年04月20日，筆者在ClinicalTrials.gov網站搜索PD-1詞條，共出現1985項研究，其中Recruiting為712項，而相比於最卷的2020~2021年已經少了近一半的臨床研究。
圖1 PD-1臨床數量
圖片來源：ClinicalTrials.gov
目前，我國獲批PD-1單抗有11款，其中OPDIVO與Keytruda兩款為進口，其餘9款產品為國產，國內最早獲批的公司分別為君實生物、信達生物、百濟神州以及江蘇恆瑞，被稱為國產「PD-1四小龍」。下表1為君實生物、信達生物、百濟神州以及江蘇恆瑞產品的上市信息及近年銷售額情況。
表1 國產「PD-1四小龍」銷量
數據來源：企業年報及網絡整理
2019年，信達生物的信迪利單抗率先納入醫保，恆瑞、君實以及百濟神州在2020年緊隨其後。進入醫保後價格大幅降低，以信迪利為例，納入醫保後降價64%。
顯而易見，我國PD-1產品面臨兩難的境地，一方面賽道擁擠，你追我趕；另一方面產品大幅降價，前期高昂的研發成本如何收回，對於各大創新藥企業來說是個巨大的考驗。
除了已獲批上市產品，目前還有85個國產新藥在研項目處於臨床階段（圖2）。
圖2 國內臨床階段PD-1藥物
圖片來源：CDE官網
由此可見，PD-1依舊是藥企之間競爭最為激烈的市場之一。這也是企業不得不尋求出海機會的原因所在。
「卷王」花式出海，
各顯神通
從研發能力上來說，君實生物、信達生物、百濟神州以及恆瑞差距不大，但在後期的商業化能力來說，卻存在明顯差異。
就銷售人員數量來講，恆瑞醫藥達到15000人左右，百濟神州約1500人，信達約1100人，君實生物僅700人。單從數量上來講，信達的銷售能力或是最弱的，而恆瑞則最強，近年來PD-1產品的銷售額也印證了這一點。
基於國內PD-1內卷嚴重、醫保壓力以及自身實力原因，「卷王」PD-1花式出海歐美，各顯神通。
信達生物率先出海，最終信達生物與禮來製藥的PD-1抗體信迪利單抗以14：1的投票結果收場。
專家意見不建議直接獲批，認為需要在獲批前補充額外臨床試驗，證明其在美國人群和美國醫療實踐中的適用性。
君實生物出海緊隨其後。2021年3月，君實生物向FDA滾動提交了特瑞普利單抗用於治療復發或轉移性鼻咽癌的上市申請。彼時，受新冠疫情影響受阻，百濟神州也遇到相同情況。
2022年07月，君實生物重新提出上市申請。隨著近期君實生物關鍵臨床3期（NCT03581786）研究結果出爐，特瑞普利單抗對患者的生存具有臨床意義上的改善，君實生物獲得FDA的上市批准的機會又多了一分。
隨後，「醫藥一哥」恆瑞隆重登場。
其PD-1產品卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細胞癌的國際多中心臨床3期試驗（SHR-1210-Ⅲ-310）達到方案預設的優效標準，向FDA提交上市申請。基於成功的臨床3期試驗結果，期獲批上市的機會也將多上一分。
但隨著FDA審批政策的收緊，一切前途未知。
調轉航向，
劍指東南亞市場
為何國內藥企紛紛把目光放在東南亞？東南亞又有什麼神奇的地方？
首先，地理位置和人口紅利是東南亞的優勢，該地域擁有大約6.4億人口；其次，東南亞的勞動力價格低於中國，且部分原材料價格優勢明顯；第三，東南亞在醫療健康領域有廣闊的市場，光馬來西亞、越南、菲律賓三國的醫療產業年總值就可以達到105.8億美元，全部東南亞國家更是可以達到400億美元以上。如此大規模的經濟體量，自然吸引了我國藥企的目光。
最重要的是，東南亞政策更加有誘惑。以藥名康德「落戶」新加坡為例，新加坡經濟發展局無論在稅收、人才引進還是土地方面都給出了優厚條件。公開資料亦顯示，有意在新加坡設立國際或區域總部的生物醫藥企業，可以享受低至15%的企業稅收優惠，政府還會為海外的生物科技人才提供住房補貼、子女入學津貼等。除此之外，新加坡政府還設置專門機構扶持創業型企業，可謂是大小企業「通吃」。
但是，東南亞市場也存在明顯的缺點，可能導致藥品無法實現較大跨度發展：首先，僅這個國家方言就有100多種，無法通過一種簡單的模式複製，迅速拓展市場。
其次，一些大企業還要面臨招工問題。以新加坡為例，新加坡每年化學、生物和藥物學相關專業的畢業生僅有500~600人，根本無法滿足一些大企業的需求。所以人才的短缺也對企業造成了較大的困擾。
所以如何開拓東南亞市場，藥企也面臨著較大考驗。
小結
國內PD-1賽道扎堆，出海則是必然的選擇，而船哪個方向行走，則需要船長精明的決斷。此外，若想船行得穩，產品質量是其最大的保證。希望國內藥企努力深耕「first in class」與「best in class」，而不是沉醉於「me too」。
參考文獻：
[1]康方生物官網：正大天晴康方安尼可於大洋洲部分國家及東南亞的獨家銷售權授予Specialised Therapeutics.
[2]中國知網：出海東南亞迎來群雄逐鹿時代.
[3]全國圖書館參考諮詢聯盟：國產PD-1藥企如何花式出海.
[4]中國知網：轉向東南亞市場國內藥企探索出海新路.
[5]中國知網：信達生物PD-1出海記.
[6]中國知網：中國企業的東南亞商機.
[7]百度學術：藥企出海東南亞.
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