圖片來源@視覺中國
鈦媒體註：本文來源於微信公眾號見智研究Pro，作者 | 申思琦，鈦媒體經授權發布。
司美格魯肽帶來的減肥藥大火，讓GLP-1靶點成為醫藥廠商競相追逐的下一個「賺錢利器」。
從單靶點諾和諾德的司美格魯肽（Ozempic，糖尿病版本；Wegovy，減肥版本），到雙靶點禮來的替爾泊肽（Mounjaro），醫藥大廠間的競爭逐漸白熱，產品上市就賣爆，不斷刷新銷售記錄，也讓減肥臨床開的越來越多越來越快。
01 GLP-1靶點競爭激烈，巨頭已想好對策
根據諾和諾德2022年財報，公司的司美格魯肽各個版本共計銷售約124億美金，同比增長高達77%。其中司美格魯肽減肥版本產品Wegovy 8.77億美元。
2022年5月，禮來GLP-1/GIP 雙靶點長效製劑替爾泊肽獲得FDA批准上市，上市後其處方量提升節奏遠超度拉糖肽與司美格魯肽，2022年實現銷售額4.83億美元。
諾和諾德與禮來取得的這種銷售速度和規模，背後是消費邏輯的改變。
見智研究（公眾號：見智研究Pro）認為，減肥市場相對於傳統醫藥市場，是一個全新的故事，因為它正在從藥品市場轉向消費品市場，而這個轉變正是資本市場最青睞的故事，產品銷售天花板將被大幅提高。
資本市場也用錢做出了投票。目前，諾和諾德、禮來已成為市值排名第二和第三的藥企，但是排名第一的強生，其業務還包括消費者健康和醫療。在純藥企中，諾和諾德和禮來的市值已然位居前二。
正是看到這樣廣闊的「錢景」，國內眾多廠商也快速跟進，除了大量公司仿製已有產品，國內在GLP-1靶點的創新產品也超過10家。
此外，從cxo龍頭藥明康德的22年財報中也可以看到GLP-1領域的競爭激烈程度。
藥明康德在22年財報中，首次將新分子種類相關(TIDES) 業務從Chemistry業務中獨立提出，該業務為多肽和寡核苷酸CRDMO，22年收入20.4億，同比增長158.3%，並且預期未來兩年仍有大幅超越Chemistry業務增長的潛力。
藥明康德預計23年TIDES業務增長約為74%。而TIDES業務中最大的增長來源，正是糖尿病/減肥市場GLP-1類的多肽類藥物。
由此可見，傳統的注射多肽類GLP-1藥物競爭已經紅海化，未來降價不可避免。
患者的減肥焦慮將肯定會受益市場競爭而緩解，但藥廠的增長焦慮也會隨之而來。在產品差異上逐漸遇到瓶頸，更好的患者依從性將是下一個方向。
02 從注射到口服，減肥藥的下一個競爭領域
由於注射劑型產品仍然存在侵入性、不便捷、易引起局部反應等缺點，限制了其廣泛應用，諾和諾德與禮來這兩家巨頭為了爭奪更多潛在患者，開始發力口服減肥藥。
口服版本並不是簡單的把注射劑直接口服，它也遇到了一些問題，但是巨頭們在口服減重適應症的臨床上，已經在全球加速了。
2023年4月，諾和諾德在藥物臨床試驗登記與信息公示平台登記了一項III期臨床試驗，旨在評估每日服用1次司美格魯肽50mg片劑在中國超重或肥胖成人中的療效和安全性。這是諾和諾德在中國啟動的司美格魯肽片劑的第一項減肥III期研究。
3月，諾和諾德公布了司美格魯肽口服版本25mg和50mg在2型糖尿病人群中的降糖和減重效果。在堅持司美格魯肽片劑治療且無需接受其它2型糖尿病藥物治療的人群中，25mg和50mg劑量可分別將受試者的體重減輕7.0kg和9.2kg，減重效果顯著優於7mg和14mg劑量。
目前，司美格魯肽片劑7mg和14mg規格已在美國獲批用於治療2型糖尿病。而在今年6月，諾和諾德也將公布司美格魯肽片劑50mg規格在美國、歐洲和日本超重或肥胖人群中的減肥數據。
司美格魯肽注射版本則在68周平均體重減輕18KG，對比口服最高劑量50mg的減重9.2KG，注射效果更為顯著。從口服版本最高50mg的劑量來看，顯然成本也會更高。
這是因為司美格魯肽是一種多肽類藥物，口服司美格魯肽的生物利用度較低（0.4％-1％），也就是大部分吃進胃裡的成分都被分解無法起效，其中只有最多1%能起效。因此，司美格魯肽的口服劑量是皮下劑量的7到14倍（以毫克為單位），並且需要每天服藥而不是每周給藥。
同時，司美格魯肽的口服藥物還有著嚴格的使用條件，應在早晨空腹時用一小口水（不超過4盎司）服用，同時在此後的至少半小時內不能飲食，以避免食物對藥物的干擾。
正是由於多肽類藥物直接做口服版本效果受限，禮來另闢蹊徑，2018年從Chugai製藥購買了一款小分子口服非肽類GLP-1R激動劑LY3502970（Orforglipron），獲得全球開發權益。相較於多肽類藥物最高1%的生物利用度，LY3502970口服生物利用度為21%-28%。
在22年10月公布1期減重數據來看，在接受LY3502970治療第84天，不同劑量LY3502970組患者減重1.6kg～5kg（安慰劑組體重增加0.5kg），效果明顯。
此外，LY3502970關於肥胖適應症的2期臨床（NCT05051579）已經結束，暫未公布結果。但禮來已經計劃在2023年啟動LY3502970在2型糖尿病和肥胖方面的3期臨床試驗。
而在4月7日，禮來在clinicaltrials.gov網站上登記了一項III期臨床試驗（ACHIEVE-4），旨在評估LY3502970（遞增劑量，每日1次）對比甘精胰島素（個性化劑量，每日1次）在心血管風險增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者中的安全性和有效性。
見智研究認為，雖然這項臨床並不是減重適應症，但它的意義在於是全球首個小分子GLP-1靶點藥物的3期臨床，如果最終成功上市，存在超適應症用藥的可能，會帶來產品銷售的提前爆發。
此前，禮來的GLP-1R/GIP雙靶點激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）在去年上市後就已經取得輝煌戰績。
2023年2月6日，禮來宣布替爾泊肽在中國肥胖或超重成人中開展的III期試驗SURMOUNT-CN達到主要終點和所有關鍵性次要終點。
該試驗治療72周時，替爾泊肽的平均體重降幅在5mg、10mg和15mg劑量組為分別為15.0%、19.5和20.9%，而安慰劑組的體重降幅僅為3.1%。這也意味著替爾泊肽減肥適應症在中國的上市日期已近。
LY3502970將會在很大可能上成為替爾泊肽的補充產品，相比於多肽類藥物，小分子藥物擴產難度大幅降低，這也將緩解目前全球多肽類藥物產能緊缺的現狀，同時能以更低的成本帶給禮來新的增長。
綜上：無論是從藥效本身，還是患者依從性上進行改善，減肥藥廠商已經比減肥患者更焦慮了。